重要进展！张志国团队揭示染色体重塑影响儿童胶质瘤增殖的重要调控机制

弥漫性中线胶质瘤- H3K27改变(diffuse midline glioma, DMG)是一种致命的儿童胶质瘤，目前尚无有效的治疗方法，DMG肿瘤发生的分子机制也仍不清楚。

2022年10月28日，哥伦比亚大学张志国团队在Cancer Discovery（IF=38） 杂志在线发表题为“Epigenome programing by H3.3K27M mutation creates a dependence of pediatric glioma on SMARCA4”的研究论文，该研究发现染色质重塑体SMARCA4对H3K27M突变的DMG在体外和体内的增殖至关重要，由此确定了一种潜在的治疗该病的新方法。

小儿胶质瘤是全世界儿童癌症相关死亡的主要原因。在这种侵袭性肿瘤中，弥漫性中线胶质瘤(DMG)-H3K27改变，包括弥漫性固有桥脑胶质瘤(diffuse intrinsic pontine gliomas, DIPG)，具有特别大的破坏性，从诊断时起的中位生存期为9至12个月。

虽然DMG起源于脑桥和大脑中线，但神经影像学和尸检研究表明，在几乎所有的DMG病例中，肿瘤细胞会扩散到邻近组织和其他与正常细胞混合的大脑区域。DMG患者的一种治疗选择是脑桥的定位和广泛性侵犯排除了手术切除。因此，目前对DMG患者的临床治疗仅限于放疗，放疗只能暂时缓解疾病进展。此外，其他靶向和常规化疗尚未证明对这一患者人群有益。这凸显了迫切需要了解驱动DMG细胞发生肿瘤的分子机制和识别新的靶点。

大约80%的DMG病例包含H3-3A或HIST1H3B/C的杂合突变，分别编码组蛋白H3变体H3.3和典型H3.1，导致赖氨酸27被蛋氨酸取代(H3K27M)。在各种临床动物模型中，H3.3K27M突变与TP53和PDGFR突变协同作用，驱动DMG的形成。此外，H3K27M基因的表达和TP53突变在小鼠中也驱动其他组织的肿瘤发生，包括淋巴瘤和癌。总之，这些研究证实了H3K27M是DMG和其他癌症的驱动肿瘤组蛋白突变。

在分子水平上，H3K27M的表达导致野生型组蛋白上组蛋白H3赖氨酸27 (H3K27me2/me3)二甲基化和三甲基化的全局减少。H3K27me2/me3是由Polycomb suppression Complex 2 (PRC2)催化的，在发育过程中对基因转录的沉默起着重要作用。H3K27M对H3K27me2/me3的整体还原可能源于多种机制，包括PRC2复合体的酶活性降低，稳定增强子上的PRC2复合体被孤立，以及H3K27me2/me3无法扩散到远端位点。尽管H3K27me2/me3水平在全球范围内降低，但这一甲基标记的残留占有对p16和WT1等肿瘤抑制基因的沉默仍然至关重要。为了支持这一观点，研究表明，PRC2复合物的催化亚基Ezh2是DMG细胞体外和体内活性所必需的。

通过CRISPR/Cas9筛选染色质调控相关基因，该研究表明哺乳动物SWI/SNF染色质重构复合体的催化亚基SMARCA4对DMG细胞的增殖、迁移和侵袭以及患者来源的DMG异种移植模型中的肿瘤生长至关重要。

图1. H3K27M DMG细胞易受SMARCA4耗损（图源自Cancer Discovery ）

从机制上讲，研究人员发现SMARCA4与SOX10共定位于基因调节元件(gene regulatory elements, GRE)，控制细胞生长和细胞外基质(extracellular matrix, ECM)相关基因的表达。当SOX10或H3.3K27M缺失时，SMARCA4染色质结合减少，这种突变发生在约60%的DMG肿瘤中。此外，在耗尽H3.3K27M突变后，以SOX10和H3K27乙酰化为标志的增强子上的SMARCA4占用率减少最多。

图2. H3.3K27M DMG细胞依赖SMARCA4调节ECM和生长相关基因表达的模型（图源自Cancer Discovery ）

总的来说，这项研究揭示了一种以前被忽视的调节DMG细胞适应性的机制，研究结果支持H3.3K27M表观基因组重编程依赖于SMARCA4介导的染色质重构来驱动基因表达和H3.3K27M DMG的发病机制的模型。

原文链接：

https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-21-1492

转自：“iNature”微信公众号

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