背景
动脉粥样硬化、缺血性心脏病、心力衰竭和脑卒中等心血管疾病 (CVD)的患病率很高，并保持了数十年的稳定增长，成为全球主要的死亡原因。CVD年龄标准化率增长尤其惊人，有证据表明中年男性和女性中亚临床动脉粥样硬化的比例分别高达71%和43%，这强调了我们对CVD发展的不完全了解。这些统计数据还强调，CVD在首次症状显现 (如心绞痛、心肌梗死或心力衰竭)之前，已隐匿进展至晚期。与CVD相关的风险因素可以是不可改变的 (遗传学)或可改变的 (如饮食、体力活动和吸烟)。它们是一组以中枢性肥胖、血脂异常 (包括低HDL血症胆固醇和高血浆甘油三酯水平)、胰岛素抵抗和高血压 (称为代谢综合征)为特征的人体测量和代谢偏差的基础。心脏代谢性疾病和CVD均以全身炎症状态加重和异常凝血反应为特征，将这些因素确定为动脉粥样硬化的潜在共同特征。
简介
2022年10月14日，来自瑞典哥德堡大学的Fredrik Bäckhed及其团队在Nat Rev Cardiol (IF: 20.26)杂志上发表名为The potential of tailoring the gut microbiome to prevent and treat cardiometabolic disease的研究[1]。
研究要点
1、肠道微生物群与心血管代谢和心血管疾病有因果关系，是了解和降低心血管疾病残余风险的潜在补充靶点。
2、心脏代谢和心血管疾病的进展表现在肠道微生物群多样性和丁酸生成的减少，以及病原体排除的减少和系统性炎症的增加。
3、肠道和外周器官之间由肠道微生物群代谢或宿主-微生物群共代谢信号产生的代谢物传递修饰的暴露和疾病风险，为个体化预防和治疗提供潜在靶点。
4、药物和肠道微生物群之间存在复杂的相互作用，微生物群影响药物的生物利用度和治疗效果，而药物影响微生物环境、组成和功能，增加了药物再利用的复杂性和机会。
5、基于下一代肠道微生物群的治疗需要解决影响益生菌嫁接、代谢活性和微生物与常驻细菌相互作用的生物和非生物特征；新兴策略应与储存稳定性的改善、生存能力的改善和靶向递送相配合。
6、越来越多的合作努力深入描述人类肠道微生物群的多样性，这使我们转向开发更精确和个性化的方法来规避疾病。
主要结果
显性心血管疾病
自20世纪80年代末以来，细菌和细菌感染就与动脉粥样硬化相关，当时赫尔辛基心脏研究 (Helsinki Heart Study)提示肺炎衣原体血清学与冠状动脉疾病和急性心肌梗死相关。与此同时，几项随机、安慰剂对照、干预性研究 (其中规模最大的是CLARICOR试验)表明，冠心病患者服用克拉霉素后的长期死亡率增加。随后的一项研究在肠道和动脉粥样硬化病变中发现了匹配的类群，确定肠道微生物组是CVD研究的可及和可操作的靶点。几项使用16S核糖体RNA基因测序或鸟枪法测序的研究在大型队列中，研究了肠道微生物群和动脉粥样硬化之间的关联。除了极少数例外，大多数研究表明，CVD中的肠道细菌丰富度和丁酸盐生成量下降，同时几种变形菌门、条件致病菌和口腔类群 (如链球菌)的丰度相对增加。
CVD的前驱期较长，且在此无症状窗口期内异质性代谢综合征的患病率较高，使得在分析肠道微生物群时，共病和多重用药成为主要的混杂因素，在组学数据中夸大或掩盖了疾病特征 (图1)。为了克服这些限制，本研究旨在通过将CVD患者与根据代谢障碍匹配的患者进行比较，校正药物摄入量，
并在明显CVD之前的代谢障碍期和治疗开始后CVD进展或消退期间对肠道微生物群特征进行分类，将混杂效应降至最低。在一项研究中，沿CVD轴 (从肥胖到心力衰竭)分析了1241名个体的肠道微生物群和代谢组。患有冠状动脉疾病的个体与代谢障碍的匹配个体之间的肠道微生物群和代谢群特征的辨别能力非常低，这表明在先前的研究中被发现具有冠状动脉疾病特征的大多数分类群 (包括遗传丰富性的丧失和丁酸生成素的丧失)都存在于CVD进展谱的早期 (即，已经存在于胰岛素抵抗期)。这些观察结果证实了临床前数据，这些数据表明，肠道中含丁酸生成菌的易患动脉粥样硬化无菌小鼠的定植可挽救促炎表型并改善动脉粥样硬化。总之，这些发现将肥胖症和2型糖尿病中丁酸生成的早期和进行性丧失与CVD的发作因果联系起来，并确定了2型糖尿病和相关血脂异常进展之前的潜在治疗挽救窗口。因此，尽管没有分类特征与心脏事件特别相关，但许多代谢产物，最显著的是尿毒症毒素，如4-甲酚硫酸盐，与心肌梗死相关，强调了肠道微生物群-肾-心轴在CVD中的重要性 (方框2)。同样，发现苯丙氨酸的肠道微生物群-宿主共代谢产物可增加血小板活性，表明肠道微生物群可能影响全身炎症和血栓形成。这些结果清楚地表明，当代谢受损 (独立于激发因素)且代谢风险因素累积时，肠道微生物群会恶化，早期疾病的多样性降低，丁酸盐生成潜力的进行性丧失，同时疾病严重性增加，代谢功能富集，有可能导致CVD进展，除非受到靶向药物的抑制。疾病确诊后，与特定风险因素(如T2DM)相关的肠道微生物群变化可能通过延长的生理变化导致CVD。其中一个例子是2型糖尿病的肾功能不全和尿毒症毒素积累导致全身性亚临床炎症和心血管系统加速老化 (方框2)。
图1. 心血管疾病发生和发展过程中肠道微生物群的“转移”
纤维发酵有益健康
来自饮食的微生物可及的植物性碳水化合物或纤维的发酵导致结肠中SCFAs的微生物生产，生活在农村地区 (饮食中蔬菜和豆类含量高，加工食品含量低)的个体的肠道微生物群因这种功能潜力而得到富集。乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐是主要的SCFAs，约占人类每日能量摄入的10%。丁酸主要由结肠细胞摄取，通过游离脂肪酸受体3 (也称为G蛋白偶联受体41 (GPR41))、游离脂肪酸受体2 (GPR43)和组蛋白去乙酰化酶维持肠屏障，减少局部和系统性炎症。肝脏代谢后，约70%的结肠乙酸盐及少量丙酸盐和丁酸盐进入循环。SCFAs降低肠道中的pH值，通过诱导结肠细胞 (特别是丁酸盐)中的β-氧化维持厌氧状态，从而防止氧气到达肠腔，促进病原体排斥，并为短链脂肪酸的进一步产生保持最佳肠道条件。在整个工业化过程中，膳食纤维摄入量的减少与疾病易感性的增加有关，这突出了肠道微生物群通过微生物可及的碳水化合物介导产生SCFAs的重要性。
研究表明在动物模型中，SCFAs可调节褐色脂肪组织中的食欲、脂质和葡萄糖代谢、肠转运时间和脂肪酸氧化 (图2)。如上所述，在心脏代谢性疾病和CVD中普遍观察到肠道中丁酸生成物的耗竭，并随疾病严重程度而变化。因此，在952名正常血糖个体中，口服葡萄糖耐量试验后，肠道丁酸水平的升高与胰岛素反应性的改善相关，这可能是肠道糖异生增加的原因。
图2. 肠道代谢和心血管代谢疾病
#方框2# 肾脏在心血管疾病 (CVD)中的关键作用由以下事实清楚地证明：CVD而不是晚期慢性肾病 (CKD)是CKD患者死亡的主要原因，占所有死亡的40-50%，并且包括动脉粥样硬化并发症，例如心肌梗死、心力衰竭和致命性心律失常。CKD导致循环中几种尿毒症毒素的积累，其中大多数是由肠道微生物群产生的。属于吲哚类和酚类的肠源性尿毒症毒素来源于色氨酸、酪氨酸和苯丙氨酸的肠道微生物代谢，并通过肝脏进一步转化。几种色氨酸衍生物对2型糖尿病糖尿病和肝脂肪变性有有益作用，但与动脉粥样硬化和主要心血管不良事件呈负相关。相比之下，色氨酸衍生的尿毒症毒素，如硫酸吲哚酚，已广泛涉及CKD患者几种CVD表型的出现，包括冠状动脉疾病、心力衰竭、心律失常和血栓形成，以及CKD的进一步恶化。硫酸吲哚酚引起这些效应的机制与动脉粥样硬化中涉及的血管和细胞过程有关 (图3)。
图3. 在动脉粥样硬化发展的各个阶段，肠道微生物代谢产物直接影响血管和细胞因子
结论及展望
尽管在预防措施和治疗方面取得了里程碑式的进展，但心血管疾病 (CVD)的发病率和死亡率仍然很高。CVD发展和进展的长期性激发了对早期和补充靶点的识别。肠道微生物群已成为我们内部环境和外部环境之间的前哨，并将与这些因素相关的改良风险传递给宿主。因此，动物模型中的大量机理研究支持肠道微生物群在CVD中通过特定微生物或共有微生物群宿主代谢物发挥因果作用，并已确定了这些信号的哺乳动物会聚靶点。类似地，大规模队列研究一再报告CVD中肠道微生物群的扰动，支持靶向这一生态位的转化潜力，但从实验到临床的转变并不顺利。在本综述中，在晚期CVD中高流行混杂因素 (如代谢负荷增加和多药治疗)的嘈杂背景下，我们概述了关于肠道微生物群和CVD之间相互联系的现有证据。本研究还旨在对这些关联中心的分子机制进行概念化，并确定基于肠道微生物群的可操作靶点，同时将当前知识纳入临床场景，并强调该领域需要克服的局限性。
原文链接
https://www.nature.com/articles/s41569-022-00771-0
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