背景：
2019冠状病毒病(COVID-19)的临床严重程度在很大程度上取决于宿主因素。最近的研究进展指出，细胞衰老是一种与衰老相关的细胞状态开关，是SARS-CoV-2引发的高炎症的关键调节因子。与其他病毒一样，SARS-CoV-2可以诱导衰老并加剧衰老相关分泌表型(SASP)， SASP主要由衰老细胞分泌的促炎因子、细胞外基质降解因子、补体激活因子和促凝因子组成。在组织中已有衰老细胞比例增加的老年人中，这些影响会增强。SASP因子可导致“细胞因子风暴”、组织破坏性免疫细胞浸润、内皮炎(内皮炎)、纤维化和微血栓形成。SASP驱动的细胞衰老扩散以旁分泌方式解除了由SARS-CoV-2直接造成的细胞损伤造成的组织损伤，并可通过增加衰老细胞的负担进一步放大SASP。临床前和早期临床研究表明，靶向消除衰老细胞可能提供了一种新的治疗机会，可以减轻COVID-19的临床恶化，提高感染SARS-CoV-2或其他病原体后的恢复力。
简介：
2022年10月5日，来自德国柏林Virchow Klinikum校区血液学、肿瘤学和肿瘤免疫学系的Soyoung Lee教授课题组在Nat Rev Immunol（IF: 108.5）杂志上发表题为“COVID-19 and cellular senescence”的文章[1]。在本文中，作者认为，由衰老控制的免疫升级的倾向，可能与衰老或慢性疾病有关，也可能由SARS-CoV-2感染急性触发，并导致严重疾病。这一关于SARS-CoV-2感染的观点可能使我们对COVID-19所涉及的触发器和效应器以及这种疾病中所见的炎症过程的动态有新的认识。此外，作者提出，通过候选制剂(称为senolytics)选择性去除衰老细胞，或作为基于SARS-CoV-2刺突(S)蛋白疫苗接种的附带结果，选择性去除VIS细胞，可以预防或减轻严重的COVID-19。
主要结果：
SARS-CoV-2感染的疾病表现可能(至少部分地)被视为对上呼吸道呼吸细胞的初始病毒损害的程序性细胞应激反应。最近，人们发现SARS-CoV-2可以通过多种机制引起一种细胞衰老，即病毒诱导衰老(VIS)。
细胞衰老是一种应激诱导的细胞状态切换，包括细胞周期终止和衰老相关分泌表型(SASP)的获得。SASP主要以分泌促炎细胞因子和细胞外基质修饰因子为特征，在胚胎发育、衰老、癌基因诱发和癌症治疗诱发的损伤以及组织损伤中发挥重要作用。
病毒诱发的细胞应激。
VIS似乎是宿主细胞中普遍存在的应激反应，可由许多不同的病毒种类诱导。这些病毒包括属于逆转录病毒科、多瘤病毒科、副粘病毒科、细小病毒科、横纹鸟病毒科和冠状病毒科的单链和双链DNA和RNA病毒，并已明确显示用于慢病毒、腺相关病毒、泡状口炎病毒，特别是SARS-CoV-2。不同病毒引起细胞衰老的分子机制似乎是不同的，因为复制能力强的病毒和不能产生完整病毒粒子的组装缺陷病毒都可以诱导衰老反应，尽管这对复制能力不足的病毒需要更高的病毒滴度。
体外实验证明，通过SARS-CoV-2易感肾细胞系(Vero)的感染可以直接诱导衰老，通过检测脂褐素的增加、SASP因子(包括IL-1β、IL-6和IL-8)的分泌和DNA损伤标记γH2A.X，以及Ki67表达缺失。目前还不完全清楚是病毒繁殖胁迫还是特定的病毒分子成分诱发了VIS。有趣的是，分离的重组S蛋白已被证明能增加表达ACE2的衰老细胞中的SASP，这与其他与病原体相关的分子模式类似，如LPS。然而，S蛋白单独的内化是否足以诱导非衰老细胞的衰老还有待确定。
衰老相关的DNA损伤通过cGAS-STING途径感知，激活转录因子干扰素调节因子3 (IRF3)和NF-κB，从而诱导干扰素和SASP反应。尽管cGAS-STING抑制剂对原发性VIS的影响有限，但它们可以减少SASP及其后续的非细胞自主效应。最近证实，在严重COVID-19患者中，CD163+巨噬细胞和受损的肺内皮细胞在应对SARS-CoV-2感染时持续激活cGAS-STING可以驱动I型干扰素反应和其他促炎细胞因子(如IL-1α、IL-6和肿瘤坏死因子(TNF))的分泌。
COVID-19患者中的衰老。
如果VIS与对SARS-CoV-2感染的细胞反应有关，那么应该在COVID-19患者的主要病毒宿主接触和病毒复制的上呼吸道黏膜表达ACE2的纤毛上皮细胞中检测到细胞衰老的迹象。总的来说，在体内确定细胞衰老是该领域一个长期和具有挑战性的目标，因为没有单一的标记存在，以定义衰老。此外，如果不进行病毒灭活固定，就无法对来自COVID-19患者的低温保存临床样本进行分析，因此无法将其用于SA-β-gal原位染色等酶学检测。然而，当将COVID-19患者的鼻咽粘膜样本与大流行前未出现明显呼吸道感染的个体的活检样本进行比较时，一组衰老标记物显示出强有力的区分这两组，在COVID-1患者的样本中反应性显著更高。具体而言，在COVID-19患者的上呼吸道黏膜样本中，衰老标志物如p16INK4a、p21CIP1、H3K9me3和脂褐素(用GL13-SenTraGorTM试剂在固定组织中检测到)以及IL-8 (SASP的一个成分)显著升高。对COVID-19患者肺标本的类似分析(与多个独立患者数据集一致)也显示出比SARS-CoV-2阴性对照更强的衰老迹象。值得注意的是，在许多但不是所有的VIS阳性样本中，原位杂交检测到SARS-CoV-2 mRNA，这表明VIS可能在最初感染后持续存在，并可能通过SASP介导的衰老旁分泌扩散进一步加剧。结果也与观察到的SARS-CoV-2传染性梯度一致，来自COVID-19患者的近端肺上皮细胞的感染水平高于来自远端呼吸道的细胞。此外，这些发现可能至少在一定程度上解释了恢复期血浆在预防严重COVID-19方面的有限临床疗效，因为疾病的严重过程被认为是由免疫介导的组织损伤引起的，与持续病毒的无关。
图1：衰老调节的宿主细胞对SARS-CoV-2感染的反应
在衰老扩散过程中的巨噬细胞。
重要的是，衰老状态可扩散到非衰老细胞，也可能扩散到非感染细胞，因为病毒感染引起的SASP增加可诱导旁分泌衰老。这一观察结果得到了单细胞分析的进一步支持，这些单细胞分析检测到由于缺乏ACE2表达而对原发性SARS-CoV-2感染不敏感的细胞中存在衰老标记物。作者怀疑衰老细胞急性强化了对病原体的全身炎症反应，并促进了衰老的扩散，这一假设被称为SASP放大器/变阻器模型。该模型也可能解释了在老年人或患有与衰老细胞负担增加相关的慢性疾病(如肥胖、糖尿病或既往化疗)的个体中，细胞因子风暴的风险增加和SARS-CoV-2感染后的不良结果。
严重COVID-19的一个核心方面是MAS。与上气道粘膜内巨噬细胞向VIS细胞的招募一致，巨噬细胞趋化剂CCL2和其他巨噬细胞招募趋化因子被确定为VIS细胞SASP的显著成分。招募的巨噬细胞可通过吞噬吞噬清除部分衰老细胞。重要的是，体外和体内实验表明，在产生SASP的病毒感染的上皮细胞附近的驻留和非驻留巨噬细胞可发生旁分泌继发性衰老或获得类似衰老的状态。它们的特征是SA-β-gal染色阳性和p16INK4a表达升高，并呈现SASP，从而进一步放大衰老的分泌谱。与VIS细胞相遇诱导的状态切换使巨噬细胞重新编程为CD86+CD14+CD163+促炎性M1样细胞。考虑到它们的运功性，这些巨噬细胞可能会对被SARS-CoV-2感染损坏的下气道细胞分泌的趋化因子产生反应。因此，与无明显呼吸道感染症状且未感染SARS-CoV-2的死亡患者相比，重症COVID-19患者的肺中显示出更高水平的CD86+巨噬细胞浸润和更强的让人联想到SASP的细胞因子表达。
衰老引起的COVID-19病理学。
尽管衰老程度(包括VIS)与COVID-19严重程度之间存在很强的相关性，但这些过程之间的因果关系尚未得到证实。基于SASP将病毒引发的和预先存在的细胞衰老与巨噬细胞启动和特定的病理特征联系起来的概念，如内皮细胞衰老和补体介导的细胞溶解、NET形成、血小板激活和微血栓形成，在COVID-19患者的受损肺和其他器官系统中，开发了功能体外试验，可以重现上述对SARS-CoV-2感染的细胞反应。例如，研究证明暴露于VIS细胞上清液中可诱导巨噬细胞激活，其标志为M1样极化谱、CD86上调和SA-β-gal染色和衰老典型基因表达检测到的继发性巨噬细胞衰老迹象。相比之下，同样受病毒感染但没有衰老能力的细胞的培养上清则不能引起这些细胞效应。
COVID-19的另一个特征是广泛的血栓闭塞性微血管病，包括伴有内皮损伤的淋巴细胞内皮炎、血小板激活和毛细血管微凝块。中性粒细胞通过喷射DNA促进血栓形成，导致血管内网状结构激活血小板。所有这些单独的成分都在体外重现，并由衰老造成。具体来说，来自衰老细胞的条件培养基富含SASP相关因子，可诱发内皮细胞的旁分泌衰老或触发其补体介导的细胞溶解，促进中性粒细胞形成NET，激活血小板，加速凝血。这些影响代表了与COVID-19相关的免疫血栓形成高度相关的疾病成分，如果检测受病毒感染但抗衰老细胞的上清液，则检测到的程度要小得多。
图2：衰老驱动的重症CoVID-19的机制工作模型
结论和展望：
迅速扩大的证据表明，细胞衰老是宿主细胞对病毒感染特别是SARS-CoV-2的反应，类似于其他细胞损伤，如端粒功能障碍、癌基因激活或化疗。尽管独立于VIS的其他机制可能导致严重COVID-19中观察到的高炎症反应，但衰老是严重COVID-19的一个主要致病原理，也可能是其他引发高炎症反应的病毒感染的普遍特征。这在未来的流行病或病毒引起的VIS大流行中也可能具有潜在的相关性。
随着对COVID-19发病机制的新认识和新的治疗机会的潜力，一个核心问题尚未得到解决:除了年龄之外，是什么因素决定了新感染SARS-CoV-2的个体的SASP反应强度?个体对VIS易感性的预测因素或他们的衰老细胞负担也是SARS-CoV-2感染后更严重临床过程的指标吗?衰老的诱导、SASP的程度和症状性疾病是否如某些临床前数据所显示的那样与感染性病毒粒子的定量负荷有关？除了senolytics外，我们是否可以通过刺激NK细胞或CD8+ T细胞的功能来增强内源性机制，帮助在感染初期更彻底地清除VIS细胞?我们是否能够在疾病开始时收集相关的患者个人数据，为个性化的COVID-19干预策略提供信息，包括为有需要的患者提供溶菌剂?而且，在发病率非常高和临床上具有挑战性的VOC的情况下，有严重COVID-19风险的个人是否可能从预防性的、或许是重复性的senolytics暴露中受益?最后，这些方法能否用于提高老年人对COVID-19疫苗的免疫应答的有效性和持续时间？
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41577-022-00785-2
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