背景
炎症性肠病 (IBD)涵盖一系列影响胃肠道的慢性疾病，其特征是间歇性发作和缓解。IBD是由肠道内的微生物生态失调或黏膜屏障缺陷引起，这些缺陷在遗传易感人群中触发了不适当的免疫应答，从而改变了免疫-微生物组轴。
简介
2022年10月8日，来自美国费城儿童医院的Shivnarayan Dhuppar和布莱根妇女医院和哈佛医学院的Gopal Murugaiyan在Trends Immunol (IF: 13.422)杂志上发表名为miRNA effects on gut homeostasis: therapeutic implications for inflammatory bowel disease的综述[1]。
研究要点
1、炎症性肠病 (IBD)的发病机制尚不清楚，因为其多因素性质包括遗传和环境因素，这使得miRNAs因其多靶点性质成为病原学研究的理想候选物。
2、miRNAs可调节哺乳动物肠道稳态的多个方面 (有时同时进行)，从肠道屏障功能到微生物稳态，再到损伤或病原体识别，激活固有和适应性免疫应答。
3、最近的研究表明，miRNAs与小鼠和/或人类的肠道菌群形成有关，其中来自肠上皮细胞的miRNAs可促进某些细菌的生长，反之亦然。
4、在IBD小鼠模型中开展的新临床前研究显示了基于miRNA的候选疗法的潜力，如涉及拮抗剂(miRNA抑制剂)和激动剂(miRNA模拟物)的疗法。
5、现有治疗IBD的方法可通过替代信号通路导致获得性耐药。由于其在肠道稳态中的多重作用，某些miRNAs可能构成另一种候选治疗方法。
主要结果
炎症性肠病：一种观点
IBD通常被认为是西方的一种疾病，但现在它已经成为一种全球性疾病，其地理传播与工业化密切相关。IBD在发达国家的发病率接近0.5%，全球每年有600多万例病例，预计将成为全球主要的健康和政策问题。据报道，第一例IBD病例可以追溯到19世纪中期，查尔斯·达尔文本人可能就是未确诊的受害者之一。然而，IBD的发病机制仍然不完全清楚，由于其多因素的性质，包括遗传和环境因素，这些因素共同挑战了对该病的简单解释，因此是一个活跃的研究领域。这些复合因素的缺陷可导致微生物生态失调或上皮屏障受损，从而扰乱肠道稳态。随后，固有免疫和适应性免疫系统被激活，从而导致慢性炎症，即IBD。IBD分为克罗恩病 (CD)和溃疡性结肠炎 (UC)两大类。CD的特征是斑片状、透壁性炎症，可影响胃肠道的任何部分。相比之下，UC局限于结肠，炎症主要发生在黏膜内和黏膜下层 (图1A)。除了反复发作外，肾或眼等器官的肠外炎症，以及狭窄等继发性并发症或与结肠炎相关的结直肠癌可进一步恶化IBD患者的生活质量。
miRNAs在肠道屏障功能中的作用
哺乳动物的肠道上皮是单层细胞，可阻止体内最大的免疫细胞聚集靶向健康成人体内的数万亿共生微生物。其独特的结构和细胞组成因肠道长度而异，在小肠和大肠之间差异很大。小肠在管腔内表现出小指状上皮突起，称为绒毛，绒毛逐渐变短变宽。相比之下，大肠完全没有绒毛，具有相对平坦的上皮 (图1B,C)。在整个上皮中，有称为Lieberkuhn Cryots的内陷区，这里是肠再生的基础，即LGR5+肠干细胞 (ISCs)。肠上皮细胞 (IECs)和连接复合体一起创造了一个选择性的渗透结构，称为肠道屏障 (IB)，以维持肠道稳态。因此，IB功能的丧失与IBD和其他胃肠道疾病相关。虽然目前尚不清楚IB功能障碍是否与这些疾病的因果关系，但有人提出在其中许多疾病中，IB功能障碍是一个假定的治疗靶点。
图1. 肠道屏障作为抵御炎症和炎症性肠病的第一道防线 (IBD)
miRNAs在上皮屏障完整性中的作用
miRNAs除了在IEC分化、增殖和修复中发挥作用外，还参与调节IEC之间的细胞间连接，控制上皮通透性，而上皮通透性在IBD中经常受损。紧密连接 (TJ)、黏附连接 (AJ)和桥粒聚集在一起形成连接复合体，其中TJ最靠近管腔，其次是AJs，然后是桥粒 (图1D)。TJs是细胞旁通透性的主要决定因素，包含“孔”和“漏”途径。孔通路具有高度选择性，主要由紧密连接蛋白 (claudin)和扣带蛋白 (cingulin)共同调节，而漏通路选择性较低，主要由闭合蛋白 (occludin)和闭锁小带蛋白-1 (Zonula occuladens-1, ZO1)调节。一些miRNAs可通过靶向作用于毛孔和渗漏通路成员来调节上皮屏障功能。最近有研究报道miR-423-5p通过靶向Claudin 5 mRNA损害上皮屏障功能;给予miR-423-5p抑制剂的小鼠在DSS诱导的结肠炎中表现出改善的症状。此外，在人细胞系中，miR-223和miR155-5p分别直接抑制CLDN8和CLDN16 (图2A)。此外，CLDN2被报道是miR-16和miR-125b的直接靶点，并且在人类细胞系中被miR-34a/c-5p和miR-29b-3p上调，这些miR-34a/c-5p和miR-29b-3p直接靶向CLDN2的转录抑制因子SNAIL。此外，miR-320a在CD患者中过表达，并增强T84细胞中促进膜黏附的重要TJ蛋白连接黏附分子-a (JAM-A)的表达。综上所述，微孔和微漏通路是miRNAs调控TJ的直接靶点，因此支持屏障功能的miRNAs在胃肠道疾病如IBD中经常下调。
图2. 与小鼠和/或人类肠道内稳态调节有关的miRNAs
miRNAs在肠道免疫稳态中的作用
肠道黏膜免疫是肠道持续菌群失调或黏膜屏障缺陷导致的肠道失衡的最后哨点。某些miRNAs在调节黏膜免疫、恢复和维持肠道稳态中发挥重要的多方面作用。
miRNAs在固有免疫中的作用
固有免疫系统的激活涉及一个复杂的信号通路网络 (图3)，其中许多信号通路同时受到个体miRNAs的调节 (图2C)。例如，miR-223是一种具有抗炎作用的新型IBD生物标志物，它通过抑制小鼠Nlrp3炎症小体来限制小鼠模型中的肠道炎症。miR-223还通过抑制人中性粒细胞培养物中IL18介导的中性粒细胞细胞外陷阱(NET)的形成而与中性粒细胞功能有关。此外，与野生型小鼠相比，由于MPs和DC中的促炎反应更强，miR-223–/–小鼠发生更严重的结肠炎。此外，miR-155是一种促炎miRNA，在维持肠道免疫稳态中具有多种作用 (图2)，可通过保护小鼠免受凋亡，促进对IL33刺激做出反应的先天性淋巴细胞 (ILC2)的聚集。它还通过靶向抑制细胞因子信号1 (SOCS1)，帮助维持患者来源的自然杀伤 (NK)细胞中IFNγ的表达。然而，与miR223不同，miR-155可以通过肽基精氨酸脱氨酶 (Pad4)上调促进小鼠NET的形成。据报告，小鼠中活化的MPs以NF-κb依赖的方式表达miR-155，在炎症初始阶段引发促炎反应。这种最初的促炎反应伴随着另一种重要的IBD相关miRNA miR-146的逐渐聚集，miR-146在炎症后期对抗NF-κB的表达，进一步减弱miR-155介导的促炎细胞因子的表达。
miRNAs在适应性免疫中的作用
尽管分别进行了讨论，但胃肠道内的每一种miRNA组分之间存在恒定的相互作用 (图3)。这增加了IBD的复杂性和多因素特性，我们推测某些miRNA的多效作用可以控制IBD，如下文所述。
图3. 在小鼠和/或人类中，构成肠道屏障功能的三层肠道炎症防御系统与固有和适应性免疫系统之间的相互作用
miRNAs在IBD中的治疗潜力
现有的IBD治疗方法包括氨基水杨酸盐、类固醇和控制原发性炎症的免疫调节药物。然而，如果这些干预措施失败，则使用靶向细胞因子或整合素的新型生物疗法。虽然生物疗法非常有效，但许多患者最终也会对生物疗法无应答。例如，由于激活了替代信号通路，接受包括抗TNF抗体治疗的生物疗法的患者容易在治疗开始后仅1年内发生耐药。虽然已经努力通过同时调节多种细胞因子途径的分子来减少这种替代途径介导的无应答，但具有固有多靶点特性的miRNAs可能提供了一种可供测试的替代方案。
结论及展望
在这篇综述中，我们讨论了miRNAs (具有基因调控功能的小非编码RNA)在稳定和维持肠道免疫-微生物组轴中的调控作用，并详细介绍了miRNAs作为IBD潜在治疗药物所面临的挑战和最新进展。预计在不久的将来，IBD将成为一个重要的健康和政策问题，需要通过关注维持肠道稳态的环境和遗传因素 (从微生物群到肠上皮，到PRR信号传导和免疫激活)，齐心协力建立对IBD病因学的全面理解。某些具有多靶点特性的miRNAs越来越多地与IBD相关，并被认为是基于临床前研究被认为是治疗干预的假定靶点。
原文链接
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1471490622001843?via%3Dihub
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