背景
脊椎动物的热量过度消耗会促进脂肪和肝脏脂肪的积累，同时扰乱肠道微生物组。这一三联征触发模式识别受体 (PRR)介导的免疫细胞信号传导和无菌性炎症。此外，免疫系统的激活会使代谢后果持续存在，包括非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD)进展为非酒精性脂肪性肝炎 (NASH)。最近的发现表明，对营养物质过量的感知会破坏中枢细胞能量产生细胞器线粒体的活性和稳态。与此同时，在NASH进展中，热量过量引发的PRR信号传导和线粒体扰动是否协同放大了这一炎症过程仍是一个问题。我们假设，线粒体功能改变、经典PRR信号传导和营养超负荷引起的补体激活共同在免疫细胞景观中发挥综合作用，导致肝脏炎症和NASH进展。
简介
2022年10月1日，来自美国国立卫生研究院的Claudia Kemper和Michael N. Sack在Trends Immunol (IF: 13.422)杂志上发表名为Linking nutrient sensing, mitochondrial function, and PRR immune cell signaling in liver disease的研究[1]。
研究要点
1、非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD)和非酒精性肝脂肪性肝炎 (NASH)呈上升趋势，而成功靶向这些有害疾病的治疗方法非常有限。
2、营养物质诱导的哺乳动物肝脏细胞内的肝脏脂质超载可导致线粒体功能障碍，产生损伤相关分子模式 (DAMPs)，进而启动肝脂肪变性。
3、模式识别受体 (PRRs)将线粒体扰动整合到哺乳动物肝实质细胞和免疫细胞的促炎细胞行为中，支持NAFLD的发病机制和向NASH的进展。
4、经典PRR系统的细胞内成分补体 (复合物)在人类和小鼠的一系列细胞中发挥作用，并可能参与NAFLD/NASH的发病机制。
5、靶向营养物质-线粒体- PRR通路 (包括细胞内活性补体)的药理学可能导致新的推定NAFLD/NASH治疗方法。
6、对最近发现的营养感知、线粒体活性、经典PRR效应和细胞群间细胞内补体激活之间的功能相互作用的机制理解，可能有助于揭示治疗非酒精性脂肪性肝病的新治疗干预靶点。
主要结果
非酒精性脂肪肝病理生理学
在健康的哺乳动物肝脏中，免疫细胞通常具有“静息”或耐受性表型。然而，在向NASH的转变过程中，受损和/或死亡的肝细胞释放的危险信号和促炎介质通过PRR与促炎表型的结合重塑了常驻免疫细胞和肝实质细胞的分子特征。这与外周单核细胞和中性粒细胞浸润相结合，进一步加重了肝功能障碍和纤维化 (图1)。大多数研究单独评估了促发肝病的单分子通路。在本文中，我们认为营养超负荷、PRR介导的免疫细胞信号传导和对促进良性NAFLD进展为NASH的炎症细胞程序的控制之间存在显著的相互作用，并且这些相互作用最近得到了认可。此外，我们假设，作为一个典型的营养感知细胞内细胞器，线粒体构成了启动这些PRR炎症程序的中枢节点。
图1. 肝脏和免疫细胞在非酒精性脂肪肝 (NAFLD)中的作用
我们认为细胞内补体的非预期活动可能是与NASH相关的代谢和线粒体变化的重要组成部分。识别NASH潜在的新型机制网络可能会发现迫切需要的治疗干预的假定靶点。本文简要概述了线粒体营养过载的已知作用，以及随后经典PRRs如toll样受体 (TLRs)、炎症小体和环GMP-AMP合酶-干扰素基因刺激因子 (cGAS-STING)通路在NAFLD进展中的作用。我们讨论了最近发现的细胞内补体活动，以及这些活动在进展为脂肪性肝炎期间如何与典型的肝PRR系统和线粒体扰动交叉。我们还强调了针对推荐营养素-PRR-线粒体轴的潜在新NASH/NAFLD药理学干预，并评估了该模型的局限性和关键悬而未决的问题。
线粒体串扰驱动的PRR参与和NAFLD中的炎症
在NAFLD小鼠模型中，小分子抑制剂莱菔硫烷和MCC950对NLRP3的药理学抑制减轻了NASH进展，NLRP3种系遗传耗竭防止了实验性小鼠肝脂肪变性模型中纤维化 (NASH)的发生。尽管这些研究没有将NLRP3诱导与线粒体功能障碍直接联系起来，但在暴露于脂肪酸 (FAs)的原代小鼠肝细胞中，NLRP3抑制改善了线粒体生物能学，减少了线粒体ROS产生，支持了线粒体功能与NRLP3活性的整合。与此同时，在NAFLD的小鼠HFD模型中，通过抑制线粒体柠檬酸盐载体SLC25A1来钝化线粒体脂质代谢可防止脂肪性肝炎的发生。然而，本研究中未直接测量NLRP3活性。综上所述，这些研究似乎将线粒体功能障碍和NLRP3炎症小体激活与NASH进展相关联。然而，整合线粒体功能障碍与NASH中NLRP3炎症小体的明确联系仍有待确定。这种联系在其他组织类型中更强；例如，在野生型小鼠中严重急性呼吸综合征冠状病毒2 (新型冠状病毒)诱诱导的野生型小鼠肺部炎症中，肺巨噬细胞中的线粒体应激促进mtDNA氧化、碎片化和胞质挤压，进而激活NLRP3炎症小体。此外，在人单核细胞中，与NLRP3炎症小体激活相关的mtDNA挤压在长期空腹后再喂养的促炎环境中是明显的。如图2所示，我们对NASH在肝脏不同细胞类型中的运作方式进行了建模。
图2. NAFLD/NASH中哺乳动物细胞线粒体-PRR串扰的模型
营养超负荷、补体系统和NAFLD
从另一个角度来看，营养超负荷、线粒体串扰和最古老PRR之一 (补体系统)的激活与NAFLD之间存在有趣的关联。补体系统和肝脏之间的整体联系早已被认识到，因为肝脏分泌大部分在血液中循环的补体成分。
补体蛋白C3和C5也被认为是对多种肝脏损伤做出反应时产生和释放的急性期蛋白。在HFD喂养的小鼠中，慢性营养超负荷同样促进肝细胞C3分泌。事实上，临床和流行病学研究表明，与健康人相比，NAFLD患者的血液样本和肝活检中评估的C3浓度升高，并且与NAFLD的严重程度相关 (图3)。
图3. 提出了线粒体功能中的人类复合体-PRR信号轴模型
结论及展望
在本文中，我们提出了线粒体串扰、PRR信号传导和代谢紊乱协同驱动对热量超负荷做出反应的炎症，而且这些可能是肝脂肪变性进展为NASH的重要促发因素。通过认识到复合体在调控线粒体质量控制程序中的作用，线粒体代谢和PRR信号传导的双向控制有了很大的进展。此外，治疗的进展已经开始直接靶向“经典”TLR和炎症小体PRR信号通路的成分，我们建议靶向复合物也应该进行研究。总的来说，这个策略可能并不简单，因为有几个实质性的限制和警告。
原文链接
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1471490622001831?via%3Dihub
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