Adv Mater：【外泌体】高表达SHP2的工程化细胞外囊泡促进线粒体自噬治疗阿尔茨海默病

导读

线粒体功能障碍是阿尔茨海默病(AD)的一个基本病理特征。然而，现有的线粒体自噬诱导剂的毒性和脑浓缩不足限制了它们的进一步应用。在这项研究中，我们开发了一个利用纳米级间充质干细胞来源的高表达酪氨酸磷酸酶2(SHP2)的细胞外小泡(MSC-EVS-SHP2)治疗AD的平台。MSCEVS-SHP2的高血脑屏障穿透能力在AD小鼠中得到证实，促进了SHP2的脑内转运。此外，MSC-EVS-SHP2显著诱导神经细胞线粒体自噬，从而减轻线粒体损伤介导的细胞凋亡和NLRP3炎性小体激活。线粒体自噬进一步减少神经细胞的凋亡和神经炎症，最终在AD小鼠模型中挽救突触丢失和认知能力下降。我们的EV工程技术为通过诱导线粒体自噬而有效治疗AD提供了一个潜在的平台。

论文ID

题目：Engineered Extracellular Vesicles with SHP2 High Expression Promote Mitophagy for Alzheimer's Disease Treatment

译名：高表达SHP2的工程化细胞外囊泡促进线粒体自噬治疗阿尔茨海默病

期刊：Adv Mater.                             

IF：32.086

发表时间：2022.10.4

通讯作者单位:苏州大学

DOI号：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36193769/

主要内容

随着全球老龄化的持续加剧，阿尔茨海默病(AD)的患病率持续上升。目前，65岁以上的人中约有11%患有阿尔茨海默病，85岁以上的人比例高达42%。AD是一种进行性神经系统退行性疾病，目前尚无有效的治疗方法。多年来，β-淀粉样蛋白(A-β)和微管相关蛋白tau的积聚被认为是AD的主要病理机制之一。然而，靶向Aβ和Tau的药物开发面临着很大的困难和失败，如aducanumab, crenezumab和semorinemab，它们对AD患者的认知和功能下降的缓解作用不明显。

新出现的报告表明，Aβ可能不会导致AD，而是疾病进展的结果。研究表明，在健康人的脑脊液中可以检测到Aβ，而大脑中Aβ的浓度是通过产生和清除之间的平衡来调节的。在正常情况下，Aβ可以被迅速清除并维持在大脑中的低浓度，在那里它参与对外部病原体的免疫反应，并促进神经元的增殖、分化和发育。然而，一旦这种平衡被打破，Aβ就会在大脑中聚集，加速AD的进展。

在过去的几年中，治疗AD的临床研究主要集中在减少β-淀粉样斑块，包括抗A-β抗体、血管紧张素转换酶和γ-分泌酶抑制剂。不幸的是，这些策略不足以在临床试验中显著减少斑块。有人怀疑，以斑块减少为目标并不是改善认知功能下降的正确方向。此外，AD的发病机制复杂，包括炎症、神经毒性损伤、基因突变、代谢功能障碍和氧化应激。越来越多的证据表明，神经元自噬诱导是一种有前途的AD治疗策略。在这项研究中，我们开发了一个通过表达SHP2来恢复AD小鼠线粒体自噬的EV平台。在体外，我们观察到MSC-EVS-SHP2增强了人神经细胞的线粒体自噬功能，减轻了Aβ1-42诱导的细胞线粒体损伤依赖性的凋亡，并通过减轻神经元细胞的氧化应激而抑制了NLRP3炎性小体的激活。在AD小鼠模型中，MSC-EVS-SHP2恢复线粒体自噬吞噬，促进Aβ1-42自噬和清除，进一步减轻神经细胞凋亡、氧化应激和神经炎症，与减少突触丢失和认知功能下降有关。

高表达SHP2的间充质干细胞来源的胞外囊泡的特性

Shp2是一种蛋白酪氨酸磷酸酶，通过上调其表达或激活来诱导线粒体自噬。由于缺乏SHP2激活剂，SHP2蛋白可以作为治疗AD的生物药物。但由于SHP2蛋白稳定性差、分离纯化困难、血脑穿透能力差等原因，很难应用于临床。在AD小鼠中，我们还通过静脉注射证实了SHP2重组蛋白在脑内的低浓集。本研究在前期利用基因工程技术构建间充质干细胞来源的胞外囊泡运送蛋白质分子的基础上，利用慢病毒基因工程技术将SHP2蛋白包装到骨髓间充质干细胞来源的EVS中，解决了SHP2蛋白分离纯化的难题。

EVS-SHP2诱导神经细胞线粒体自噬

间充质干细胞来源的胞外囊泡作为无细胞递送系统，具有血脑屏障穿透能力强、免疫原性低、组织修复能力低等优点，已应用于临床治疗。有报道称，骨髓间充质干细胞衍生的细胞外囊泡具有较强的血脑屏障穿透能力，可实现脑内药物输送。此外，AD患者血脑屏障的破坏增强了MSC-EVS对脑的渗透。本研究证实MSC来源的EVS在AD小鼠体内具有较高的血脑屏障穿透能力，促进SHP2的脑内转运，并在体内维持其稳定性和活性。虽然人类临床试验已经证实了MSC治疗AD的安全性，并通过海马楔前叶注射取得了初步疗效，但它们在注射过程中可能会导致潜在的脑损伤。鉴于MSC-EVS在穿透AD小鼠血脑屏障方面的好处，静脉注射避免了局部注射造成的任何损害。

总结

综上所述，我们开发了一种使用MSC-EVS-SHP2来提高脑内SHP2浓度的治疗AD的策略。由于MSC-EVS的优势和AD治疗中新的丝裂原诱导策略，我们的平台可能会为未来的临床应用提供潜在的可能性。

原文链接

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36193769/

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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