背景：
双向串扰沿肠-肝轴调控胃肠道健康和疾病，并利用环境和宿主介质。营养物质、微生物抗原、代谢物和胆汁酸调节肠道和肝脏中的代谢和免疫反应，它们相互影响微生物群落结构和功能。在多种实验性肝病中观察到这种宿主-微生物相互作用的扰动，并由受损的肠道屏障促进，这加剧了肝脏炎症和疾病进展。临床证据显示，非酒精性脂肪肝、酒精性肝病和原发性硬化性胆管炎患者的肠-肝串扰受到干扰。在肝硬化(这些疾病的常见后遗症)中，肠道菌群和微生物病原体相关分子模式构成了肝脏炎症和临床并发症，如肝性脑病。
简介：
2022年10月7日，来自奥地利因斯布鲁克医科大学内科一系的Herbert Tilg教授课题组在Cell Metabolism（IF: 31.3）杂志上发表题为“Gut-liver axis: Pathophysiological concepts and clinical implications”的文章[1]。了解肠道和肝脏在健康和疾病中复杂的代谢相互作用，为未来的靶向治疗开辟了道路，这是在对照临床试验中探索的。
主要结果：
肠屏障受损:肠-肝轴改变的先决条件。
肠道屏障保护身体免受潜在有毒代谢物、细菌及其抗原的伤害。因此，肠道屏障和共生菌群的免疫控制是极其重要和进化保守的。许多组成部分促成了这种多面和动态的宿主-微生物共生关系。例如，微生物-微生物的相互作用决定了成熟肠道菌群的发展，而免疫反应(类似于共生耐受)必须由宿主的细胞和体液免疫系统很好地平衡。更具体地说，上皮和内皮细胞的物理和生物学功能维持肠道屏障(例如，粘液和抗菌物质的产生和上皮和内皮连接的表达)。紧密连接(Tight connections, TJs)和相关的蛋白质机制部分涉及claudin和occludin，它们控制着上皮转运和粘膜通透性。TJ反映肠表面最顶端的连接元件，控制肠通透性，而附着带位于下方，允许上皮间粘附。近年来，该饮食已成为哺乳动物上皮肠道屏障的关键调节器。
饮食信号干扰肠胃-肝脏的串扰。
饮食中的蛋白质和碳水化合物在肠道中被宿主及其共体处理，然后通过门静脉进入肝脏。尽管这些产品/代谢物中大多数是生命所必需的，例如能量代谢，但许多产品或代谢物有可能引发或恶化炎症性疾病，特别是在过量摄入时。在本节中，作者将讨论在肠-肝交互中起作用并导致肝脏疾病的原型促炎和抗炎膳食成分/代谢物。
图1：肠屏障:肠-肝轴的守门员
饮食是肠道微生物群的主要调节器。
营养和膳食成分是调节胃肠道微生物群落结构和功能的关键因素之一。早期的证据来自一项研究，该研究表明，与典型西方饮食的意大利儿童相比，非洲儿童表现出较高的普雷沃氏菌群，而潜在致病菌厚壁菌门和肠杆菌科的数量减少。同样，HFD对独立于肥胖的肠道微生物群的组成也有深远的影响。几项研究表明，饮食干预也会在短期内影响肠道微生物群。肠道菌群对饮食的适应在不同的哺乳动物物种中是相似的。通常存在于加工食品中的膳食乳化剂不仅会改变肠道屏障，还会深刻改变肠道菌群，导致多样性降低和短链脂肪酸减少。
促炎性饮食。
饮食中的饱和长链脂肪酸被纳入上皮来源的乳糜微粒中，通过淋巴系统吸收(这在肠道菌群的促进下)，进入血液进入肝脏。这些饱和脂肪酸是强效促炎营养物质，通过炎症小体信号通路激活炎症级联反应。小鼠HFD导致肠内产生IL-17的gd T细胞增加，同时调节T细胞减少，而抗炎药则恢复肠通透性和内毒素血症。西方饮食经常富含多不饱和脂肪酸，如n-6多不饱和脂肪酸，这样的饮食引发老年小鼠肠道免疫细胞积累和失调。高脂肪/高胆固醇(HFHC)饮食喂养超过14个月导致小鼠肝脏脂肪变性、肝脏炎症、纤维化和肝细胞癌(HCC)，并将饮食诱导的肠道微生物失调转移到无菌小鼠中重现了这种表型。因此，NAFLD中肝脏脂肪变性和肝脏炎症的演变已经演变为饮食诱导炎症的一个典型例子，表明营养物质过量沿肠-肝轴传播疾病。
抗炎性饮食。
健康的生活方式和营养可能有利于产生抗炎代谢物，然而对于这样的饮食应该是什么样的存在着相当大的争论(部分原因是对营养的异质反应）。尽管脂肪、单糖和大多数蛋白质在小肠中被消化，但复杂的碳水化合物(即纤维)在结肠中被共生菌发酵为短链脂肪酸(如丁酸盐、乙酸盐、丙酸盐)，以促进哺乳动物的健康，最近有很好的综述。这些SCFAs与宿主的特异性受体，如G蛋白偶联受体(GPR41和GPR43)，从而发挥有益的能量代谢和免疫耐受功能。例如，SCFAs调节调节性T细胞的数量和生物学功能，从而有助于肠道内稳态和预防结肠炎。SCFAs能够改善饲喂蛋氨酸和胆碱缺乏饮食的小鼠的脂肪变性和肝脏炎症，并进一步延缓HBx转基因小鼠的慢性肝病向HCC的进展。
细菌代谢物影响肠-肝轴。
一般来说，只有少数临床研究调查了代谢性肝病中的门静脉血、细菌和衍生代谢物。Koh和他的同事报告了一个很好的例子。作者报道了T2D患者门静脉血液中细菌代谢物丙酸咪唑浓度的增加，这影响了胰岛素信号。具体来说，丙酸咪唑通过激活p38 MAPK和p62的磷酸化导致mTOR活性增强，从而损害胰岛素信号。McDonald和他的同事鉴定了共聚物来源的D-乳酸，它支持清除肝脏Kupffer细胞中的病原体，在抗生素治疗后受损。因此，细菌代谢物调控肝脏免疫反应。
图2：在健康和疾病中肠-肝串扰的介质
肠粘膜激素：FGF15/19 和 GLP1
除了饮食或微生物信号外，宿主衍生的介质也参与肠-肝的交流。例如，“肠因子”，如小鼠的成纤维细胞生长因子15 (FGF15)(或人类的FGF19)，主要由回肠的肠道上皮细胞产生，而不是成人健康肝脏。FGF15/ 19在回肠的表达主要受BA激活的法梨样X受体(FXR)的转录控制，构成肝肠串扰。FGF15控制着BA的合成和肝脏糖脂代谢，因此，FGF15参与了沿肠-肝轴的双向通讯。重要的是，FGF15/19也是一种关键的餐后葡萄糖和能量代谢调节剂，通过抑制环AMP (cAMP)反应元件结合过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1-α (CREB-PGC-1a)信号通路对糖异生产生影响。这与数据表明转基因FGF15小鼠表现出更高的代谢率和更低的葡萄糖和胰岛素浓度相吻合。肝脏仍然是FGF15/19的关键靶器官，尽管对脂肪组织和大脑的影响已经被描述过。
胆汁酸:与肠道微生物群相互作用的重要代谢物。
除了作为胆汁流动的主要渗透驱动力和脂质消化/吸收的清洁剂外，BAs还具有调节肝脏代谢、塑造肠道菌群和维持肠道完整性的重要信号功能。BA信号通过核(激素)受体(NRs)，如FXR和GPCRs，如Takeda-G蛋白受体-5 (TGR5)，介导BA、脂质和葡萄糖稳态，并调控先天/适应性免疫。
胆汁酸信号能改善肠道屏障。
尽管高浓度的细胞毒性BAs在体外可能会破坏肠细胞和肠屏障功能，但生理BA浓度基本上在多个水平上控制肠道屏障。BA信号是维持黏液层、TJ完整性(通过fxr依赖的claudin-1和occludin的诱导)和GVB的关键。与这些发现一致，FXR激动剂稳定了胆汁淤积性肝损伤大鼠模型的肠道屏障功能，改善了肝硬化大鼠的门脉高压。最后，BAs通过FXR和TGR5介导对先天和适应性免疫细胞发挥抗炎和免疫调节作用。例如，微生物iso-和oxo-BAs抑制Th17并扩增Tregs。
胆汁酸可防止肝硬化中的细菌易位。
由于胆汁淤积或晚期慢性肝病导致的胆汁分泌减少导致生理性“肠道BA调”降低，从而促进细菌过度生长和细菌易位，因为胆汁抑制细菌生长并防止细菌过度生长。肝硬化中乙酰胆碱合成和胆固醇-7a-羟化酶(CYP7A1)水平的降低反映为BSH微生物基因的减少和初级到次级粪便乙酰胆碱转化的减少。在健康的人和小鼠中，FXR激动剂obeticholic acid抑制内源性BA合成，导致小肠中厚壁菌门比例增加的革兰氏阳性细菌的可逆诱导。在肝硬化大鼠中，口服BA补充剂可减少细菌过度生长、易位和内毒素血症。最近，FXR激动剂已被证明通过多效作用改善胆汁淤积和肝硬化大鼠的肠道屏障功能障碍和细菌易位，类似的报道也用于GVB。
图3：胆汁酸沿肠-肝轴的转运和信号传递
结论和展望：
在过去的几年里，双向肠-肝串扰已经作为实验性肝病的关键调节器出现，越来越多的临床证据表明，在肝脏疾病和肝脏以外的疾病(如动脉粥样硬化)中，肠-肝轴的扰动。完整的肠道屏障、膳食成分、肠道微生物及其相关代谢产物(如BAs)的损伤传递了维持健康或促进疾病的复杂宿主-微生物相互作用机制。从概念上讲，沿肠-肝轴的双向交流在NAFLD、ALD、PSC和肝硬化以及相关疾病并发症如动脉粥样硬化和心血管并发症(如NAFLD)中起重要作用。事件的发展轨迹仍未得到充分探索。例如，这个概念的早期成果是什么?在健康和疾病方面，我们在肠道之外的无菌程度如何?几十年来，医学上盛行的一种范式是，肠道细菌在健康时被限制在肠道内，完整的屏障有效地防止微生物转移。这一概念已被最近在小鼠身上的发现所挑战，而在健康个体上的相关性必须被严格地探讨。
过去几年获得的知识增加了新的治疗方法的希望，以肠-肝轴为靶点，治疗以前无法治疗的常见和罕见的肝病将是有效的。这首先需要更有选择性的工具，通过使用肠道限制聚合物或纳米颗粒、后生物制剂或噬菌体，或使用促进肠道屏障功能的个性化饮食，操纵肠道内容物(细菌、病毒或毒素)。这也可以通过非选择性益生菌或FMT来实现。例如，抗生素(利福昔明)广泛干扰肠道细菌是肝性脑病的有效治疗方法。总的来说，健康的生活方式仍然是今天疾病预防的关键策略，因为“你吃什么就是什么”成为了一句真理，在某种程度上，它通过肠道-肝脏的双向轴发挥作用。
原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2022.09.017
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