Circulation Research: 细胞外囊泡调节Nrf2对心力衰竭的交感兴奋作用

导读

慢性心力衰竭(CHF)与氧化还原失衡有关。Nrf2的下调在CHF时破坏心肌氧化还原动态平衡和介导交感神经活动中起重要作用。然而，目前尚不清楚循环细胞外小泡(EV)是否通过破坏中枢氧化还原稳态而在CHF中引起交感兴奋。我们验证了心脏来源的EV循环到交感神经头端延髓腹外侧区的假说，并通过EV丰富的microRNA介导的Nrf2下调促进了氧化应激和交感兴奋。本研究收集了心肌梗死(MI)后发生CHF的大鼠和患有缺血性CHF的受试者的数据。从组织和血浆中分离EV，并确定与靶向Nrf2翻译相关的miRNAs载量。研究者使用体外标记的循环EVS和心脏特异膜GFP+转基因小鼠来追踪心脏来源的EVS的分布。最后，研究者测试了外源性负载对特定Nrf2相关miRNAs的对抗剂对CHF-EV诱导的正常大鼠病理生理表型的影响。CHF大鼠的Nrf2下调与Nrf2靶向miRNAs的上调有关，miRNAs在大鼠和人类的心脏来源和循环中的EV中含量丰富。从CHF大鼠脑中分离的EV也富含Nrf2靶向miRNAs和心脏特异性miRNAs。心脏来源的EV被头端延髓腹外侧区的神经元摄取。将CHF大鼠心脏来源和循环中的EV注入正常大鼠延髓头端腹外侧区，与假手术大鼠相比，肾交感神经活动和血浆去甲肾上腺素均增加，而外源性预加Nrf2靶向miRNAs的CHF-EV可减弱这一作用。来自CHF动物的心脏microRNA丰富的EV可以通过靶向Nrf2/抗氧化剂信号通路来调节交感神经流出的心脏和大脑之间的串扰。这种调节交感神经流出的新的内分泌信号通路可能被开发为新的治疗方法。

论文ID

题目：Extracellular Vesicles Regulate Sympatho-Excitation by Nrf2 in Heart Failure

译名：细胞外囊泡调节Nrf2对心力衰竭的交感兴奋作用

期刊：Circulation Research.                             

IF：23.213

发表时间：2022.9.30

通讯作者单位:肯塔基大学

DOI号：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36098045/

主要内容

心力衰竭是一种复杂的全身性疾病，几乎所有组织都会受到不同程度的影响。中枢神经系统异常在心力衰竭综合征中得到了很好的证实。该实验室以前的研究表明，心力衰竭的自主神经调节和氧化还原动态平衡存在明显的异常。然而，心脏来源的EVS在大脑中在心力衰竭中的作用还不是很清楚。

在目前的研究中，研究者证明了CHF大鼠RVLM中Nrf2的下调与Nrf2靶向的miRNAs的上调有关，这些miRNAs在心肌和循环中的EV中高度丰富。以前的研究表明，心脏成纤维细胞上调针对Nrf2信号或细胞骨架蛋白的特定miRNAs，这些miRNAs被EV包裹并分泌到循环中。摄取这些EV后，心肌细胞经历了氧化应激和心肌肥大。虽然与CHF相关的结构和功能改变主要在心肌细胞和心脏成纤维细胞中观察到，但心脏具有高度的细胞和转录多样性。这一证据表明，心脏来源的EVS在CHF的细胞-细胞通讯的发病机制中起着重要作用。

核因子-红系因子-2相关因子2(NRF2)在慢性心力衰竭(CHF)动物的延髓头端腹外侧(RVLM)中表达异常

心力衰竭时大脑的病理生理学异常也被很好地记录下来。越来越多的证据表明，心脏可以通过神经和生化机制与大脑进行交流。最近，EVS作为旁分泌和内分泌调节剂出现，有助于器官内和器官间的沟通。分泌的miRNAs，尤其是EVS中的miRNAs，可能介导不同器官之间的通讯，从而调节基因的表达和远距离细胞和器官的功能。心脏和大脑之间的相互作用和交流途径是相互的。一方面，脑损伤，如中风，可以通过神经体液机制影响心脏功能，包括miRNA富集型EV的循环。另一方面，心脏损伤，如心肌梗死，通过EV从梗塞的心脏输送到大脑，增加海马体中miRNA-1的丰度，从而导致神经元损伤。目前的研究不仅进一步证实了心力衰竭时的心脑串扰，而且还证明了一种新的机制，即心源性EV通过部分由RVLM中的神经元介导的交感兴奋。

在慢性心力衰竭(CHF)中，心脏来源的细胞外小泡(EV)富含针对核因子Nrf2(核因子类2)翻译的miRNAs

越来越多的研究表明，细胞外miRNAs不仅介导细胞间的通讯，有助于病理性心脏重塑，而且还进入循环，可能作为心血管疾病的生物标志物。临床研究还表明，CHF患者循环中的miRNAs发生了显著变化，可能成为心力衰竭的诊断和预后生物标志物。有趣的是，靶向Nrf2的miRNAs之一，miRNA-27A，在人类衰竭的心脏中与不衰竭的心脏相比显著增加。在当前的研究中，从循环、心肌和脑组织中观察到成熟miRNA-27a、miRNA-28a和miRNA-34a的显著增加，指出了这些发现的临床和翻译相关性。使用从内布拉斯加州心血管生物库获得的人类受试者材料，我们验证了缺血性心力衰竭患者的心肌样本和循环中EV中Nrf2靶向miRNAs的增加。这些观察结果与这里使用的大鼠模型相似，进一步支持了以Nrf2为靶点的miRNAs作为心力衰竭的生物标志物和潜在治疗靶点的可能性。

循环细胞外囊泡(EVS)由延髓头端腹外侧区(RVLM)的神经元摄取

本研究的一个重要观察结果是通过直接RVLM微量注射CHF-EVS在正常大鼠中转移CHF的病理生理表型。在这里，研究者观察到血浆去甲肾上腺素的增加，RSNA的增加，以及心脏LVEDP的增加，所有这些都可能导致心功能障碍和压力感受性反射障碍。有趣的是，用抑制Nrf2靶向miRNAs的抗凝剂预负荷CHF-EVS可以减弱这些影响，提示Nrf2靶向miRNAs可能是改善心力衰竭交感神经兴奋的潜在治疗靶点。有趣的是，与Sham-EVS/NC相比，循环CHF-EVS/Anagomir导致压力感受器反射曲线轻微移动。此外，CHF-EVS/Antag omir组的HO-1mRNA水平也略有升高，这支持了RVLM中内源性miRNAs可能通过增加外源性Anagomir而被沉默，从而导致交感前神经元Nrf2信号、抗氧化酶和氧化应激的额外上调。这些事件有助于压力感受性反射敏感性的增加，并表明除CHF外，涉及miRNAs和Nrf2的信号可能在正常情况下发挥作用。这项研究的一个局限性是没有检查Sham-Evs/antagomir的影响。在本研究中，研究者不仅观察到CHF增加了EVS中miRNA的负载量和循环EVS的数量，而且还观察到循环EVS主要分布在大脑中，这表明了一种潜在的机制，促进了miRNAs向RVLM的递送。然而，循环心脏来源的EV靶向大脑交感神经调节区的机制尚不清楚。在这方面，有充分的文献证明，整合素在大脑中高度分化，具有区域和细胞类型特异性的表达，并通过捕获EV来支持癌症的器质性转移。一直以来，只有在心内注射后才能观察到EV在脑内的分布，这表明整合素模式可能决定了器质性分布。

心脑通讯通路的示意图概述，它调节中枢Nrf2(核因子[红系衍生2]样2)和交感前神经元中的氧化应激

总结

综上所述，本研究表明，在MI诱导的CHF后，心脏miRNA丰富的EVS可以通过靶向Nrf2/抗氧化剂信号通路来调节心脑之间的氧化应激和交感神经流出。这些数据还表明，在CHF中调节交感神经外流的新的内分泌信号通路可以在几种交感兴奋状态下用于新的治疗。

原文链接

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36098045/

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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