Trends in Cancer: 肠道菌群—癌症免疫治疗中的一把双刃剑

背景：

免疫检查点阻断(ICB)已经彻底改变了癌症治疗。然而，许多患者对这种疗法没有反应或出现副作用。最近，肠道菌群已成为ICB疗效和毒性的一个关键决定因素，使微生物组的操纵成为改善ICB结果的一种新的治疗策略。

简介：

2022年9月8日，来自澳大利亚莫纳什大学阿尔弗雷德医学系的Miles C. Andrews教授课题组在Trends in Cancer（一区）杂志上发表题为“Gut microbiota - a double-edged sword in cancer immunotherapy”的文章[1]。

主要结果：

肿瘤免疫监测是免疫细胞主动识别和清除癌前或恶性细胞，从而限制癌症发展的一个重要过程。特别是细胞毒性CD8+ T细胞，在先天和其他适应性免疫细胞类型的协助下，在整个过程中有效地识别和消除肿瘤。然而，癌症使用多种机制来逃避免疫识别和抗肿瘤免疫反应，包括多种策略使CD8+ T细胞功能失效。反复接触肿瘤抗原和长时间接触炎症肿瘤微环境中存在的细胞因子信号会削弱CD8+ T细胞的效应或细胞毒功能，并将其推至以抑制受体程序性细胞死亡(PD)-1表达为标志的功能障碍和衰竭状态。抗肿瘤免疫也被抑制免疫细胞群抑制，如调节性T (Treg)细胞，它表达共抑制分子，细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白(CTLA)-4，阻止T细胞激活和功能。在正常情况下，PD-1和CTLA-4，也被称为免疫检查点分子，抑制免疫反应，以保持免疫耐受，避免过度的组织损伤。然而，癌症利用这一特性限制T细胞的功能，从而逃避抗肿瘤免疫。

ICB治疗通过抑制PD-1和CTLA-4信号通路，激活肿瘤微环境中的CD8+ T细胞，促进肿瘤细胞的杀伤。由于其治疗效果，ICB现已成为多种癌症的一线治疗方法，包括晚期黑色素瘤和肺癌。然而，ICB在常见的癌症类型如乳腺癌和大多数结直肠癌中被证明是不成功的。对决定ICB治疗命运的因素的搜索已经撒下了广泛的网，从宿主-微生物相互作用的见解来检查共生菌群的免疫调节作用。肠道细菌来源的短链脂肪酸影响多种免疫细胞类型的分化和功能。与这些发现一致的是，Sivan等和Vétizou等的里程碑式研究揭示了双歧杆菌和拟杆菌在提高ICB治疗疗效方面的有益作用。虽然这些研究使用了临床前模型，但它们推动了对ICB治疗患者肠道菌群预后价值的调查，揭示了总体细菌组成以及特定细菌分类群的富集与黑色素瘤和上皮性癌症的ICB临床获益的可能性相关。这些研究彻底改变了ICB治疗可以通过改变肠道微生物组成来增强的想法。粪便微生物群移植(FMT)在治疗ICB难治性黑色素瘤患者中已显示早期成功，这表明，选择良好的FMT产品具有免疫调节潜力，可在整个治疗连续体中更普遍地增强ICB反应。

菌群也影响ICB治疗相关的毒性。

除了增强抗肿瘤免疫外，PD-1和CTLA-4联合阻断在几乎所有患者中引发了免疫相关不良事件(irAEs)，包括约一半的治疗患者出现中度或重度毒性。这些炎症现象源于免疫系统的过度激活和自我耐受性的丧失，并可影响任何身体组织或器官，导致从亚临床到危及生命的组织损伤。中度至重度急性急性呼吸道感染最常见的包括皮疹、胃肠道炎症(结肠炎、腹泻和胃炎)、肺损伤(肺炎)、肝损伤(肝炎)或内分泌器官损伤(如甲状腺、垂体或肾上腺功能障碍)。虽然特定的细菌类群与改善的ICB反应相关，但很少有可靠的研究发现与ICB诱导毒性相关的细菌类群，尽管迄今为止的研究表明反应相关的和毒性相关的类群之间有一定程度的重叠，包括拟杆菌门的成员。微生物的联系是否会被证明是特定类型的irAEs或特定的irAEs的解剖位点，还有待观察，需要大量的患者队列来确定。正在进行的癌症微生物组研究的一个关键目标是确定与ICB反应相关但与irAEs反相关的微生物类群，因为对此类微生物群的治疗操作可以提供最大的潜在临床效益，并扩大ICB的治疗窗口。

图1：肠道菌群调控免疫检查点阻断(ICB)结局

癌症微生物群领域的新兴争论。

重要的是，随着人们对微生物操纵作为一种癌症治疗的概念的兴趣增加，必须注意是否同样的健康关联适用于癌症患者或非癌症患者。很明显，ICB的疗效需要诱导炎症的肿瘤微环境，但相反，慢性炎症促进癌症的发展。因此，从概念上讲，在接受ICB治疗的癌症患者与没有癌症但有发展风险的个体之间，临床理想的微生物操纵可能是不同的，如果不是完全相反的话。在这一点上，最近的数据对接受ICB的患者使用非处方益生菌补充剂的适宜性提出了质疑。鉴于粪便微生物组测序的蓬勃发展，未来FMT可能与ICB相结合，以增强被认为具有不利原生微生物组的癌症患者的治疗效果。确切地说，什么构成有利的、不利的或正常的健康微生物群正在积极研究中，因为这将对采购的物流和临床级FMT产品的标准化有明确的影响。虽然饮食和肠道微生物多样性之间有着紧密的联系，但是否存在既能增强ICB功效又能将毒性降至最低的普遍健康饮食方案还有待确定。除了饮食外，抗生素治疗和相关的肠道微生物组组成变化已知对宿主免疫有重大影响。

虽然抗生素治疗理论上可以消除与irAEs相关的细菌类群，但多项研究表明，抗生素治疗患者的临床结果较差，可能是因为使用广谱抗生素也会影响最佳ICB结果所需的有益肠道细菌。靶向范围较窄的抗生素仍然可以有效地消除促进毒性的特定细菌类群。其他因素如噬菌体、性激素和ICB本身可以影响肠道微生物环境，并间接促进治疗结果。作者提出了以下必须回答的关键问题，以推动在ICB治疗背景下的免疫-微生物组相声的治疗转化。(i)功能重于形式:与微生物群落的整体功能能力相比，单个类群在多大程度上对感兴趣的结果有影响? (ii)特定的免疫调节作用能否归因于特定的代谢物?这些代谢物能否在不简单地诱导潜在微生物群落的代偿转移的情况下用作治疗药物? (iii)微生物操纵能否用于分离抗癌反应与脱靶毒性，从而提高ICB方法的总体安全性?

结论和展望：

尽管肠道微生物组和ICB结局之间有很强的相关性，但具体的细菌种类或其产物如何与免疫细胞相互作用来决定ICB的命运尚不清楚。是否存在任何完全可推广的机制来解释所有微生物与重要临床结果(即，抗癌反应和治疗相关毒性)的关联是值得怀疑的。相反，观察到的临床效果很可能是先天炎症和病原体特异性免疫反应、免疫调节微生物代谢物、饮食基质的微生物修饰、抗原拟制或其他尚未确定的机制共同作用的结果。进一步了解细菌或细菌衍生物如何影响ICB的机制对调整这种治疗方式和最小化其潜在毒性至关重要。几个正在进行的多学科和多中心研究将进一步深入了解微生物群和免疫系统之间的相互作用，以便更好地预测和定制未来的ICB治疗。

原文链接：

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S2405803322001868?via%3Dihub

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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