近日，发表于《科学》杂志的一项最新研究带来了革新抑郁症治疗的曙光。南京医科大学周其冈教授、朱东亚教授、厉廷有教授联合研究团队发现了一个能够开发快速抗抑郁药物的新靶点，并合成了一种能够快速起效的候选抗抑郁药物，有望克服现有药物的缺陷。
国际同行和媒体也对该研究作出高度评价，认为这是“单胺假说”提出近60年来、氟西汀发现50年来，抗抑郁药物研究取得的重大理论突破。
值得一提的是，这篇论文所有作者全部来自中国，这也是南京医科大学为第一通讯单位的首篇Science。孙楠为论文第一作者，周其冈为论文第一通讯作者。
根据世界卫生组织的数据，全球有2.8亿人患有抑郁症。与此同时，近2/3的抑郁症患者无法从现有疗法中获得充分缓解。很多人深陷抑郁症笼罩的阴霾之中，他们失去了快乐体验，长期伴随着痛苦绝望与生理障碍，甚至产生自杀倾向。
半个多世纪以来，科学界也在从黑暗中寻找光明。
目前学界公认的抑郁症主要致病机制是大脑中神经元突触间隙的5-羟色胺神经递质减少。作为神经递质的种类之一，5-羟色胺主要介导人类的抑郁情绪，增高突触间隙的5-羟色胺浓度能够发挥抗抑郁作用，这便是沿用至今近60年的“单胺假说”。
研究团队介绍道：“自20世纪50年代抗抑郁药物被发现以来，第一代、第二代抗抑郁药物都存在较多、较严重的副作用。以‘单胺假说’为理论基础的第三代抗抑郁药物于20世纪80年代上市，至今仍应用于临床一线。”比如经典抗抑郁药物氟西汀——就是人们熟知的百忧解，就是基于“单胺假说”研发出来的。
“但是大脑很神奇，脑干处还有一个非常特异的核团叫做中缝背核，大量的5-羟色胺在这里合成再通过神经元发射到全脑。”周其冈教授解释道，“大脑有负反馈机制，5-羟色胺转运子抑制剂在突触和脑干处发挥的作用完全是相反的，在5-羟色胺转运子抑制剂用药早期，两方面的平衡作用导致了无法发挥抗抑郁疗效。需要等到中缝背核5-羟色胺自身受体脱敏后，氟西汀等药物才能显现抗抑郁效果。”
这也正是为什么，抑郁症患者服药后，仍会出现文章开篇所述的情况：见效慢，极少数人服用后还会加重病情甚至诱发自杀。
团队经过多年研究，发现了一个抗抑郁的新靶点，即位于中缝背核区的5-羟色胺转运体与神经元型一氧化氮合酶耦联靶点。解开SERT-nNOS耦联，能不依赖于5-羟色胺自身受体脱敏，发挥快速抗抑郁作用。基于此，研究团队合成了一种快速起效的抗抑郁先导化合物“ZZL-7”。小鼠实验显示，“ZZL-7”在注射后2小时发挥抗抑郁作用。
这一新发现不仅阐明了基于“单胺假说”的药物延迟起效的根本原因，也通过新靶点实现了短时间快速起效，在理论意义上实现完全克服以往药物副反应缺陷的可能。国际学术界评价认为，此次研究成果改写了单胺抗抑郁药物只能慢性起效的传统认识，是“单胺假说”提出近60年、第三代抗抑郁药物上市近40年来，抗抑郁药物研究领域的重大理论突破。
被Nature拒稿，转投Science
这篇论文，光是撰写，就花了4年多时间。用周其冈的话说，就是“我们真的做了充分的准备”。
这段时间里，他们在理论基础上不断补充新的实验，寻找新的证据。就在孙楠临近博士毕业的时候，相关研究仍未做完。“因为毕业的需要，学生打算投十几分的期刊，觉得肯定够用，但被我坚决阻止了。”周其冈回忆道。他认为，这么重大的研究本就是一次“长跑”，既然做了就要把它研究透彻，不能仅仅是为了发表论文。“我们这样坚持下去，肯定是有回报的。”看到导师的坚持，孙楠也逐渐坚定信心，直到他博士毕业后的两三年依旧没有停止这项研究，即使去了新的工作单位，相关实验仍在开展。为了能让文章投出后“一路畅通”，研究团队甚至还会去预设审稿人可能会提出的问题，并对可能存在遗漏的地方逐一排查。最终版的文章完成后，他们又花了4个月左右时间反复检查内容，直到都确认稳妥后才投出。
然而，出师不利，文章刚投出就吃了个闭门羹。他们第一次是投给了Nature，虽然收到了编辑对研究成果的高度肯定，但论文仍被拒了，编辑给的理由是“认为这项研究不是排他性的”。就这一句话，周其冈至今仍然百思不得其解。
“当时，编辑推荐转到Nature Neuroscience，我们拒绝了。因为我们对这项研究很有信心，所以我们转投了Science。”周其冈说。
这一次，一投即中。文章得到Science编辑的赞赏，当时回信内容里的两个简单单词“Great interesting”，已经是对文章内容非常地肯定。更惊喜地是，文章修回时还有一个重要信息：编辑认为这项研究十分重要，于是把稿件“升级”——从Report升为Article。
在审稿意见里，两位审稿人都提了大概10个非常细节的问题。巧合的是，两位审稿人“英雄所见略同”，其中有5个问题发生了重叠，这为研究团队省了很多事。
针对审稿人提出“给靶点特异性提供更多有力的证据”等问题，研究团队做了很多补充实验。其中一个很关键的点引发审稿人惊叹。
实际上，氟西汀还有个副作用，它会影响到外周尤其是血液等其他组织的一些SERT，因为它是SERT的抑制剂。而该团队研究的是解偶联剂，审稿人让他们去找SERT-nNOS偶联是否存在于外周的线索。
“在看到修回的稿件时，审稿人很是兴奋，认为这个新靶点太特异了，连外周也没有，在大脑里面就基本特异性存在于中缝背核区。他们也进行了相应的调研，结果跟我们的发现完全一致，并认为其作用确实是可以预见的。”周其冈表示。
后来，文章再也没有经历波折，就连编辑也希望能快点发表。文章1月28日投出，到最终发表，也就9个月时间。
相关论文信息：
www.science.org/doi/10.1126/science.abo3566
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33838294/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29988104/
以上内容来源：南京医科大、科学网、光明日报
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