国自热点：铁死亡，转录调控，抗辐射

研究背景

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铁死亡是一种铁依赖性脂质过氧化诱导的细胞死亡形式，由于其独特的机制基础和形态特征，不同于其他形式的受调节细胞死亡，如细胞凋亡。越来越多的证据表明，铁死亡是一种重要的肿瘤抑制机制。近年来的研究探索了利用铁死亡诱导剂（FIN）对癌症的治疗，或建议在癌症治疗中将FIN 与放射治疗 (RT) 等其他疗法相结合。然而，由于癌症存在巨大的遗传异质性，针对任何特定癌症的铁死亡需要更深入地了解相应癌症遗传背景下的铁死亡调控机制。

铁死亡途径和铁死亡诱导剂 (FIN)

抑癌基因KEAP1在肺癌中经常发生突变或失活，并与患者不良预后密切相关。KEAP1的失活解除了其对NRF2的抑制，促进了NRF2靶基因（包括铁死亡抑制基因）的转录，从而抑制铁死亡，而 KEAP1 突变肺癌对大多数疗法（包括放射疗法）都是抵抗的，因此迫切需要为这种类型的肺癌开发新的有效联合治疗方案。

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研究成果

2022年4月22日，美国MD安德森癌症中心甘波谊教授团队于Nature Communications（IF 14.919）发表了题为A targetable CoQ-FSP1 axis drives ferroptosis- and radiation-resistance in KEAP1 inactive lung cancers的研究论文，首次确定了铁死亡抑制蛋白1（FSP1）是NRF2的转录靶点，揭示了肺癌细胞中的KEAP1突变或缺失通过NRF2上调FSP1的表达，导致铁死亡抵抗和放疗抵抗，并提出靶向CoQ-FSP1轴介导的铁死亡防御或可成为针对KEAP1缺陷型肺癌的新型治疗策略。

原文链接：https://www-nature-com.proxy.library.carleton.ca/articles/s41467-022-29905-1

研究团队发现KEAP1缺陷或突变使肺癌细胞对1类FIN（靶向SLC7A11）和2类FIN（靶向GPX4）抵抗，但不影响细胞对3类FIN（耗竭GPX4蛋白和CoQ）的敏感性，并且KEAP1缺乏导致的2类FIN抵抗不依赖于SLC7A11或GPX4。2类和3类FINs都会影响GPX4，它们的主要区别在于对CoQ-CoQH2的不同影响。通过生信分析，结果发现12个在KEAP1突变肺腺癌中上调的基因参与了CoQ代谢过程，其中FSP1上调最显著。随后证实了KEAP1缺失上调了FSP1的水平，并且CoQ-FSP1信号轴在介导KEAP1缺失肺癌细胞对2类FINs的抵抗中起重要作用。

NRF2在FSP1启动子有强烈的结合，并且KEAP1缺失或NRF2诱导能够增强结合程度。此外，NRF2敲除抵消了KEAP1缺失介导的铁死亡抵抗，而在KEAP1/NRF2双敲除细胞中重新表达FSP1恢复了铁死亡抗性。提示FSP1是NRF2的转录靶点，肺癌细胞中KEAP1的缺乏通过NRF2介导FSP1的上调，从而导致铁死亡抵抗。

FSP1的水平在多种癌症中上调，并且FSP1的高表达与较差的预后相关。KEAP1敲除加速了肿瘤的生长，而FSP1的缺失抑制了KEAP1敲除肿瘤的生长。进一步分析发现，KEAP1缺失能够减少脂质过氧化物的积累并促进细胞增殖，而FSP1敲除恢复了脂质过氧化物但不影响细胞增殖，提示FSP1可能通过抑制脂质过氧化和铁死亡来促进KEAP1缺陷的肺部肿瘤生长。

通过敲除KEAP1/NRF2以及过表达FSP1，研究团队发现NRF2-FSP1轴介导的铁死亡防御是KEAP1缺陷的肺癌细胞抵抗放疗的关键下游效应器。敲除或药理抑制FSP1使KEAP1敲除或突变的肺癌细胞对放疗重新敏感，这种放射增敏作用是通过协同增强铁死亡实现的。类似地，敲除或药理抑制CoQ 生物合成酶CoQ2阻断CoQ的合成，使KEAP1敲除或突变的肺癌细胞及肿瘤对放疗诱导的铁死亡重新敏感。

该研究确定了 CoQ-FSP1 轴是 KEAP1-NRF2 通路介导铁死亡的关键下游效应子，在KEAP1缺陷型肺癌中介导铁死亡防御和抗辐射性；提出可以通过靶向 CoQ-FSP1 信号来治疗 KEAP1 缺陷型肺癌。

FSP1 作为 NRF2 转录靶点受 KEAP1-NRF2 通路控制，可靶向 CoQ-FSP1 轴驱动 KEAP1 缺陷型肺癌的铁死亡和降低辐射抗性

研究亮点

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1. FSP1是NRF2的转录靶标

2. CoQ-FSP1是KEAP1-NRF2 通路的关键下游效应物

3. 靶向 CoQ-FSP1 轴可削弱 KEAP1 缺陷型肺癌的铁死亡防御和辐射抗性

4. CoQ-FSP1或可作为治疗 KEAP1 突变肺癌的潜在治疗靶点

转自：“学术查”微信公众号

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