国自然热点：线粒体凋亡，NK细胞，免疫疗法

研究背景

在过去十年中，免疫疗法的治疗进展彻底改变了多种癌症的治疗。NK 细胞是先天免疫系统的细胞毒性淋巴细胞，其特点是能够自发检测和杀死受感染的或恶性细胞。NK 细胞使用一系列激活受体来识别在应激癌细胞上上调的种系编码配体，而无需像 T 细胞那样通过 MHC 分子呈递肿瘤新抗原。因此，NK 细胞可以杀死具有低突变负担或缺乏新抗原呈递的癌细胞。因此，理论上，更广泛的癌症可能会对 NK 细胞疗法产生反应，而 NK 细胞可能会对抗基于 T 细胞的疗法的抗性。临床前证据和早期临床成功已将 NK 免疫疗法确立为一种安全、可行和有前途的治疗策略。然而迄今为止，基于 NK 细胞的免疫疗法的疗效仍然有限。因此，非常需要增强 NK 细胞杀伤效力的策略。线粒体凋亡(mtApoptosis)是一种不依赖于胱天蛋白酶途径的线粒体程序性破坏现象，其严重的后果可引起细胞死亡。而靶向mtApoptosis由于可以绕过癌细胞复杂的信号网络直接诱导癌细胞凋亡，在癌症治疗方面具有巨大优势，其与NK细胞杀伤效力的结合或许能够打开癌症疗法的新思路。

研究成果.

2022年4月20日，哈佛医学院Dana-Farber癌症中心的潘荣清博士，Anthony Letai教授等在Cell（IF 66.85）上发表了题为“Augmenting NK cell-based immunotherapy by targeting mitochondrial apoptosis” 的研究论文，揭示了线粒体凋亡 (mtApoptosis) 途径对于有效的 NK 杀伤至关重要，并阐明了相关机制，从而提出了一个增强癌症免疫疗法的新策略。

原文链接：

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867422003403?dgcid=coauthor

研究团队使用多个未经遗传修饰的血液和实体瘤细胞系以及多个效应细胞/靶细胞比例（E:T ratio）探究如何使癌细胞更容易受到 NK 杀伤，发现线粒体凋亡 (mtApoptosis) 在 NK 介导的杀伤中起重要作用。随后使用BH3 profiling技术测定了癌细胞在NK处理前和处理后到凋亡临界点的距离调节，发现mtApoptosis 启动状态（线粒体准备凋亡）能够影响癌细胞对NK 细胞的易感性。此外，NK 治疗使存活的癌细胞更接近 mtApoptosis 阈值。因此，在具有不同抗凋亡依赖性的体外和体内模型中，研究团队使用 BH3 模拟物（BCL-2、BCL-XL或MCL-1特异抑制剂）增加癌细胞线粒体接近mtApoptosis的程度，与 NK 细胞协同作用，推动癌细胞越过凋亡阈值，从而增强 NK 介导的杀伤，发现将 BH3 模拟物与 NK 细胞结合可在体外协同杀死癌细胞并在体内抑制肿瘤生长。同时，BH3 profiling技术可以准确测定癌细胞的依赖性进而预测哪种 BH3 模拟物最能与不同癌细胞上的 NK 细胞协同作用，最大程度增强NK细胞的杀伤效果。

通过靶向mtApoptosis来增强免疫疗法的一种新策略

该研究揭示了 mtApoptosis 机制对于有效的 NK 杀伤至关重要，证实了靶向 mtApoptosis 能够增强 NK 抗肿瘤功效，提出了一个创新的且可实际转化应用的策略来增敏（Prime）癌细胞线粒体凋亡平衡，从而使癌细胞更容易被免疫细胞杀死。同时，这种方法也可能适用于基于 T 细胞的免疫疗法，基于BH3 模拟物和 NK 细胞在杀死癌细胞方面的协同作用，这些研究结果在未来筛选BH3 模拟物与免疫细胞组合的临床试验中可能发挥重要作用。

研究亮点

1. 线粒体的敏化状态（priming status）影响癌细胞对 NK 细胞的敏感性。

2. 预激活的 NK 细胞获得对 BCL-2、MCL-1 和 BCL-XL 抑制剂的抗性。

3. BH3模拟物和NK细胞在体外和体内协同杀死癌细胞。

4. NK细胞协同BH3 mimetics增强对肿瘤细胞杀伤的治疗窗口。

转自：“学术查”微信公众号

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