聚合糖佐剂通过吡啶基二硫化物与肿瘤细胞表面结合促进抗肿瘤免疫

英文原题：Tumor Cell-Surface Binding of Immune Stimulating Polymeric Glyco-Adjuvant via Cysteine-Reactive Pyridyl Disulfide Promotes Antitumor Immunity

通讯作者：Jeffrey A. Hubbell教授，芝加哥大学

背景介绍

大家好，今天给大家分享一篇发表在ACS Cent. Sci.上的文章，题为：Tumor Cell-Surface Binding of Immune Stimulating Polymeric Glyco-Adjuvant via Cysteine-Reactive Pyridyl Disulfide Promotes Antitumor Immunity。本文的通讯作者是来自美国芝加哥大学的Jeffrey A. Hubbell教授。    

免疫刺激剂，如Toll样受体(TLR)激动剂可以激活先天免疫系统并增强抗肿瘤免疫。1997年，小分子模拟物，咪喹莫特(imiquimod)，首次被批准用于临床局部给药。随后，科研人员们又开发了新的TLR7和TLR8 激动剂，包括 resquimod (R848)、motolimod (VTX-2337)等，可提供更高的溶解度和更明显的下游影响。然而，由于治疗窗口较窄，它们的临床转化受到限制。因此，通过化学修饰的方式将此类激动剂定位在肿瘤微环境中，可以有效提高它们的耐受性和有效性，从而扩大它们的临床适用性。   

图文解读

因此，本文作者开发了一种聚合物递送平台，将肿瘤细胞表面上未配对的半胱氨酸与肿瘤新抗原结合，形成原位疫苗。由于肿瘤微环境的代谢和酶促失调，会使肿瘤细胞表面产生很多游离的巯基，可以与吡啶基二硫化物(PDS)进行有效的二硫键交换。利用这一点，作者设计了侧基同时含有吡啶基二硫化物、甘露糖和TLR7 激动剂的聚合物p(Man-TLR7-PDS)。相较于不含PDS的聚合物p(Man-TLR7)而言，p(Man-TLR7-PDS)对于TRP1+ B16F10肿瘤细胞有明显更强的结合(图1)。

图1.p(Man-TLR7-PDS)的合成与性质。

进一步地，作者对 B16F10 黑色素瘤小鼠进行了瘤内注射，观察到p(Man-TLR7-PDS)对照组的小鼠，肿瘤生长明显减缓，生存期延长(图2a)。这些结果也在原位 EMT6(一种免疫排除的三阴性乳腺癌模型)模型中得到验证(图2b)。说明 PDS 介导的二硫键锚定增加了癌症免疫疗法的抗肿瘤功效。作为对照，作者还研究了不含TLR7激动剂的聚合物p(Man-PDS)疗效。结果表明抗肿瘤功效是TLR7激动剂依赖性的。为了证明此技术可以增强免疫检查点阻断疗法的功效，作者评估了其与免疫检查点抑制剂抗 PD-1 联合使用的功效。发现在CT26结肠癌模型中，使用p(Man-TLR7-PDS) 的治疗效果明显优于抗 PD-1单药，但联合治疗的效果更加明显(图2c)。

图2. p(Man-TLR7-PDS) 在各种小鼠癌症模型中疗效。

除此以外，作者还评估了p(Man-TLR7-PDS)的转化潜力，证明了其对于MC38结肠癌的治疗是剂量依赖性的(图3a)。作者还观察到，无论给健康小鼠(皮下)、B16F10黑色素瘤小鼠、还是CT26腺瘤小鼠(瘤内)注射p(Man-TLR7-PDS)，均不会导致小鼠体重减轻。    为了进一步表征系统毒性，作者选择了3M-052 (telratolimod，一种脂质修饰的TLR7/8激动剂，可视为缓释储库的对照组)，作为TLR7激动剂诱导炎症的基准。在向MC38 结肠癌荷瘤小鼠注射 p(Man-TLR7-PDS) 或 3M-052后，评估了系统炎症细胞因子的产生，发现相较于PBS或载体对照组，3M-052会显着上调干扰素γ (IFN-γ)、白细胞介素 6 (IL-6)、单核细胞趋化蛋白 1 (MCP-1)、干扰素β(IFN-β)和白细胞介素 27(IL-27)(图 3c-g)。这也侧面说明了，目前临床相关的局部缓释制剂很可能会因为系统毒性而限制了TLR7激动剂的使用。

总结与展望

综上所述，作者利用肿瘤中的氧化还原失衡来制造原位癌症疫苗，通过二硫键交换的方式将含有TLR7 激动剂的多功能聚合物锚定于肿瘤细胞表面，不仅诱导了强烈的抗肿瘤反应，延长了荷瘤小鼠的生存期，还降低了TLR7 激动剂的系统毒性。

转载自吕华课题组微信公众号：

https://mp.weixin.qq.com/s/X14nMqLYNHjz6myMYWgTSg

转自：“ACS美国化学会”微信公众号

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