NBT | MultiVelo-单细胞多组学细胞命运预测新方法

从 DNA 到 RNA 再到蛋白质的基因表达调控是控制细胞命运的关键过程，协调的、连续的基因表达变化是细胞特化发育过程的基础。单细胞高通量测序技术的发展为揭示这些连续的基因变化提供了新方法。然而，由于在实验过程中会对细胞造成一定的破坏，因此我们得到的是细胞在某一时间点的基因表达，并不能观察到单个细胞中的基因随时间的变化过程。目前可以通过细胞轨迹推断的方法将细胞映射到对应的发育时间轴上，但是基于相似性的轨迹推断无法预测细胞转变的方向或者相对速率。RNA速率可以通过剪接（spliced）和未剪接（unspliced）转录本含量来预测细胞未来的命运转变。现有的 RNA 速率模型假设基因的转录率在整个基因表达的诱导阶段是一致的，忽略了表观基因组变化在调节基因表达中的作用。

近日，国际知名期刊 Nature Biotechnology 在线发表了题为“Multi-omic single-cell velocity models epigenome–transcriptome interactions and improves cell fate prediction”的研究论文， 研究人员提出了MultiVelo计算模型，用于从单细胞多组学数据集中推断基因表达的表观基因组调控。作者扩展了动态的RNA 速率模型以便结合多组学进行测量，从而更准确地预测每个细胞的过去和未来状态，共同推断每种模态的瞬时诱导或抑制率，并确定基因表达不同模态之间的耦合程度。

根据染色质可及性和RNA转录状态的先后顺序，作者提出了两种模型：染色质关闭在转录抑制之前开始称为模型1，染色质关闭在转录抑制之后发生称为模型2（图1）。与仅用RNA 模型（例如 scVelo）相比，将染色质可及性和基因表达结合起来提高了速率估计的准确性，并且可以区分染色质重塑和基因表达不同步的细胞状态（图2）。

图1 MultiVelo方法示意图

图2 MultiVelo 揭示了两种不同的基因调控机制

MultiVelo可以通过推断开关时间参数，这些参数识别每个基因处于四种可能状态之一的时间间隔（启动、耦合、解耦和耦合关闭），从而量化分化细胞内染色质可及性和基因表达之间的不一致和一致性。作者研究了这些推断的状态和时间间隔是否可以准确地捕捉胚胎小鼠脑细胞中表观基因组和转录组变化之间的相互作用。结果发现，MultiVelo可以确定10x Multiome 数据中四种状态中的每一种状态。比如，Grin2b是一个诱导型基因，表达量向神经元细胞命运增加，因此仅预测到了该基因的诱导状态（启动和耦合）（图3a左）。模型1基因Nfix的相图具有完整的轨迹形状，并标记有所有四种状态（图3a中间）。相反，Epha5是模型 2 基因，其可及性在整个时间范围内持续上升，没有观察到关闭阶段，因此它仅处于耦合开启和解耦状态。

图3 MultiVelo捕获胚胎小鼠大脑中的表观基因组启动和解耦

总的来说，MultiVelo 对染色质可及性和基因表达水平进行建模，，结合染色质可及性数据提高了速率估计的整体准确性，可以与trackNet 4、WaddingtonOT 或 VeloAE 等方法相结合来预测细胞全局动态。未来一个有趣的方向是扩展该方法以结合基因表达过程中的其他步骤，例如 TF 结合和染色质循环，从而在细胞分化、重编程等一系列生物过程中对基因表达的表观基因组调控提供新的见解。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41587-022-01476-y#Sec10

转自：“植物生物技术Pbj”微信公众号

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