Dev Cell | 中国科学院田烨团队发现秀丽隐杆线虫中的两个感觉神经元可以通过GPCR信号协调全身线粒体应激反应

神经元内的线粒体扰动将应激信号传递到外周组织，协调整个生物体的线粒体内稳态，以达到最佳的适应性。然而，神经元对系统应激调节的控制仍然知之甚少。

2022年10月28日，中国科学院遗传与发育生物学研究所田烨团队在Developmental Cell（IF=13）在线发表题为“Two sensory neurons coordinate the systemic mitochondrial stress response via GPCR signaling in C. elegans ”的研究论文，该研究表明秀丽隐杆线虫中的两个感觉神经元可以通过GPCR信号协调全身线粒体应激反应。该研究发现了一种G蛋白偶联受体(GPCR) SRZ-75，它与一对化学感觉ADL神经元中的Gαq信号结合，通过秀丽隐杆线虫的神经肽释放驱动肠道中的线粒体未折叠蛋白反应(UPRmt)激活。

ADL神经元中Gαq信号的组成性激活足以诱导肠道的UPRmt，从而增加抗应激能力和代谢适应能力。消融ADL神经元减弱肠道UPRmt激活，以应对各种形式的神经元线粒体功能障碍。因此，GPCR及其Gαq下游信号在两个感觉神经元中协调了系统的UPRmt激活，代表了一种以前未被描述的，但潜在保守的神经元信号，用于生物体范围内的线粒体应激调节。

不同组织之间代谢状态的系统协调对于生物体在压力条件下的整体适应性至关重要。线粒体是代谢中心，并作为信号枢纽维持细胞内稳态。当线粒体蛋白质稳态在应激条件下被破坏时，线粒体未展开蛋白反应(UPRmt)被激活，导致线粒体伴侣和蛋白酶、外源性和活性氧(ROS)解毒基因和代谢酶的表达增加，以促进线粒体蛋白质平衡的恢复和对感染的防御。

UPRmt是由转录因子ATFS-1(与应激-1相关的激活转录因子)介导的，它包含线粒体定位序列(MTS)和核定位序列(NLS) 。在没有线粒体应激的情况下，ATFS-1被导入线粒体，在那里被线粒体Lon蛋白酶降解。然而，在应激状态下，线粒体导入效率降低，使得ATFS-1定位于细胞核，激活UPRmt 。除了ATFS-1外，其他蛋白质对UPRmt的活性也至关重要，包括转录因子DVE-1(与人类的SATB2同源)，以及组蛋白甲基转移酶MET-2/LIN-65和核小体重构和去乙酰化酶(NuRD)复合体等表观遗传因子。

对于后生动物，来自一个组织的线粒体应激可以通过细胞非自主信号在远端组织中诱导一种UPRmt，使生物体更好地应对局部线粒体扰动。例如，神经元敲低线粒体电子传递链(ETC)亚单位细胞色素c氧化酶-1 (cco-1 )可以诱导肠道内的UPRmt，从而促进寿命和抗应激能力。此外，亨廷顿舞蹈病致病聚谷氨酰胺蛋白(Q40)的神经元表达不仅会导致神经毒性，还会激活肠道中的UPRmt。

秀丽隐杆线虫mitofusin (FZO-1)的神经元缺失也会诱导肠道UPRmt的激活，并改变周围组织的线粒体形态。小鼠下丘脑原肾上腺皮质素（POMC）神经元的轻度线粒体应激可增强产热并激活远端脂肪组织的UPRmt，保护小鼠免受肥胖小鼠糖代谢缺陷的影响。成人前脑线粒体裂变蛋白Drp1的诱导消融激活了综合应激反应(ISR)，并诱导FGF21的释放，FGF21是一种与外周组织线粒体功能受损有关的细胞因子，进入血液循环。

机理模式图（图源自Developmental Cell ）

有人提出，有线粒体应激的组织释放分泌信号(mitokine)，并将应激信号传递到远端组织。近年来，在鉴定介导系统UPRmt激活的mitokines方面取得了进展。神经递质5-羟色胺和几种神经肽被发现是响应各种神经元线粒体应激的细胞非自主的UPRmt激活所必需的；然而，血清素似乎并不单独作用于UPRmt的激活。作者之前的研究发现，细胞非自主的UPRmt激活需要依赖于逆转录酶的Wnt/EGL-20分泌。此外，神经元线粒体应激的记忆也可以通过生殖系内线粒体DNA水平升高的遗传传播给后代，使后代对应激有更大的耐受性和更长的寿命。因此，系统UPRmt激活的神经元控制对于协调机体线粒体内稳态和代谢状态至关重要。然而，神经系统是如何感知、整合并将信号传递到远端组织的，其机制在很大程度上仍然未知。

在这里，该研究进行了基因筛选，以寻找细胞非自主的UPRmt激活所特定需要的基因。该研究发现了一种G蛋白偶联受体(GPCR) SRZ-75，它表达在一对ADL(双纤毛感觉末梢的双侧神经元)化学感觉神经元中，通过Gαq信号协调细胞非自主的UPRmt激活。激活ADL感觉神经元中的Gαq足以诱导肠道的UPRmt，从而改变代谢状态，改善蛋白质平衡，增强病原体抵抗力。总的来说，该研究结果确定了神经元GPCR信号协调系统的线粒体应激反应，导致生物体范围内的应激调节。

原文链接：

https://www.cell.com/developmental-cell/fulltext/S1534-5807(22)00720-1

转自：“iNature”微信公众号

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