Nature子刊 | 厦门大学尤涵团队发现METTL3乙酰化通过调节其核和胞质功能，来阻止癌症转移

甲基转移酶样3(METTL3)已被普遍认为是一种具有致癌特性的核蛋白。发现主要的细胞质METTL3表达与人类癌症中的淋巴结转移呈负相关。目前尚不清楚核METTL3在驱动肿瘤发生方面是否在功能上不同于细胞溶质METTL3，以及肿瘤细胞如何感知致癌损伤以协调这些细胞内区室中的METTL3功能。

2022年10月26日，厦门大学尤涵团队在Nature Communications 发表题为“METTL3 acetylation impedes cancer metastasis via fine-tuning its nuclear and cytosolic functions”的研究论文，该研究报告了影响转移性传播的METTL3定位的乙酰化依赖性调节。研究确定了一个依赖IL-6的正反馈轴以促进核METTL3功能，从而引发乳腺癌转移。IL-6，其mRNA转录物受到METTL3介导的m6一种修饰促进METTL3去乙酰化和核转位，从而诱导全球m6A丰度。

这种去乙酰化介导的METTL3核转移可以通过SIRT1抑制来抵消，这一过程通过阿司匹林治疗进一步加强，通过受损的m6A甲基化导致肺转移消融。有趣的是，乙酰化模拟METTL3突变体重组导致翻译增强和转移潜能受损。总之，该研究确定了一种乙酰化依赖性调节机制，决定了METTL3的亚细胞定位，这可能为制定治疗策略以对抗乳腺癌转移提供机制线索。

越来越多的证据表明m6A修饰参与调节广泛的生物事件，包括mRNA转换、RNA剪接、基因转录和蛋白质翻译。因此，失调的m6A体内平衡可能会影响多种病理生理过程，从而导致细胞命运决定和人类疾病.据报道，一种多蛋白复合物，包括METTL3、METL14、WTAP和几个额外的亚基，可催化数千个poly(A)+转录物上的m6A甲基化。结构分析表明，METTL3充当催化核心，而METTL14充当RNA结合平台。WTAP将METTL3和METTL14定位为核斑点。

除了催化m6A修饰外，据报道METTL3通过不同的机制调节基因转录或蛋白质翻译。例如，细胞溶质定位的METTL3可以以不依赖m6A的方式促进蛋白质翻译，但需要通过mRNA循环机制的eIF3h，而启动子结合的METTL3可以通过以m6A依赖性方式缓解核糖体停滞来增强蛋白质翻译。这些研究暗示METTL3的亚细胞分布是其生理功能的基本决定因素。METTL3定位以细胞类型和压力类型依赖的方式变化。然而，控制METTL3动态亚细胞定位的分子决定因素及其功能后果知之甚少。

METTL3在致瘤性中的作用已被广泛研究。许多研究表明，METTL3耗竭会抑制细胞活力并抑制肿瘤发生。在这里，该研究报告了乙酰化在调节METTL3定位中的突出作用及其对致瘤进展的后续影响。IL-6信号传导和核METTL3功能之间的反馈激活回路的识别，可以通过阿司匹林和烟酰胺联合治疗来减弱，揭示了炎症/致癌损伤和RNA表观遗传状态之间的关键相互作用，从而加速了乳腺癌的转移。

文章模式图（图源自Nature Communications ）

总之，该研究确定了一种乙酰化依赖性调节机制，决定了METTL3的亚细胞定位，这可能为制定治疗策略以对抗乳腺癌转移提供机制线索。

参考消息：

https://doi.org/10.1038/s41467-022-34209-5

转自：“iNature”微信公众号

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