Gut（IF=32）| 中山大学匡铭/林水宾发现提高抗PD-1疗效的潜在新方法

肝内胆管癌(ICC)对免疫检查点抑制剂(ICIs)的应答率非常低，其潜在机制基本未知。该研究探索了ICCs的肿瘤免疫微环境(TIME)及其潜在的调控机制，旨在开发新的靶点来抑制肿瘤生长，提高抗程序性细胞死亡蛋白- 1 (PD- 1)的药效。

2022年10月25日，中山大学匡铭及林水宾共同通讯在Gut（IF=32）在线发表题为“Targeting tumour- intrinsic N7- methylguanosine tRNA modification inhibits MDSC recruitment and improves anti-PD-1 efficacy”的研究论文，该研究表明靶向肿瘤内源性N7-甲基鸟苷tRNA修饰抑制MDSC募集并提高抗PD-1的功效。该研究发现多形核髓源性抑制细胞(PMN- MDSCs)在晚期ICCs中富集，并与N7-甲基鸟苷tRNA甲基转移酶METTL1显著相关。通过不同的体内癌症模型，该研究证明了METTL1在调节PMN- MDSC在TIME和ICC进展中的积累方面的重要免疫调节功能。

机制上，人体内的CXCL8和小鼠体内的Cxcl5是METTL1的关键翻译靶点，其功能有助于促进PMN-MDSC在时间和体内ICC进展中的积累。METTL1及其下游趋化因子通路的协同阻断增强了ICC临床前小鼠模型中抗PD- 1的有效性。总之，该研究揭示了ICC细胞与MDSCs之间的串扰在形成TIME和影响ICI疗效方面的细胞和分子基础，为合理设计靶向mRNA翻译异常和抑制TIME的新型联合治疗提供了依据。

癌症免疫疗法革新了各种晚期肿瘤的治疗模式。免疫检查点抑制剂(ICIs)取得了高效、持久的抗肿瘤疗效，成为癌症治疗的新里程碑。然而，在某些实体肿瘤中ICI的应答率较低，限制了ICIs在癌症治疗中的广泛应用。

肝内胆管癌(ICC)是第二常见的原发性肝癌。78%的ICC患者最初被诊断为晚期疾病，治疗选择有限，导致预后不佳。遗憾的是，ICI在ICC患者中的治疗效果很差，ICC的有效率远低于其他实体肿瘤。因此，进一步了解ICC进展的潜在机制，开发新的有效的治疗策略是迫切需要的。

越来越多的研究表明，大量的髓系源性的抑制细胞(MDSCs)浸润在肿瘤免疫微环境(TIME)中，这与ICI治疗的临床疗效和肿瘤的快速进展密切相关。MDSCs在阻碍T细胞增殖和细胞毒功能方面发挥着重要作用，导致免疫抑制TIME和肿瘤进展。MDSCs是一种表型异质性的未成熟骨髓细胞群，包括两个主要的亚群:单核细胞(M-MDSC)和多形核(PMN- MDSC)。M-MDSCs类似单核细胞，而PMN- MDSCs与中性粒细胞有更多相似的特征。

进一步的研究表明，多种肿瘤来源的趋化因子，如CXCL1, CXCL2, CXCL5和CXCL8，是通过配体-受体结合诱导MDSC浸润肿瘤的关键因素。临床前研究发现，PMN-MDSC是小鼠ICC组织浸润的主要亚群，并有助于肿瘤的发展。然而，肿瘤细胞与PMN-MDSCs在ICC时间内相互作用的机制及其对ICIs治疗的意义尚不明确。

机理模式图（图源自Gut ）

通过调节信使RNA (mRNA)的转录和细胞因子和趋化因子的稳定性，在形成肿瘤的免疫环境中发挥着独特的作用。但最近的研究发现，在癌症中mRNA和蛋白质水平之间的相关性很差，这也表明mRNA的翻译对基因表达很重要。免疫细胞中mRNA翻译失调可能有助于肿瘤逃避免疫识别。然而，肿瘤细胞是否可以通过调节mRNA的翻译来塑造TIME仍然知之甚少。最近，作者和其他研究团队发现METTL1介导的tRNA N7-甲基鸟苷(m7G)修饰对各种癌症的选择性mRNA翻译和肿瘤进展有很强的影响。尽管有这些研究，但m7G tRNA修饰介导的选择性mRNA翻译在调节TIME和影响ICI治疗中的作用尚不清楚。

该研究发现晚期ICCs组织中PMN-MDSCs水平升高，并与METTL1和m7G tRNA修饰水平呈正相关。研究进一步表明，受损的m7G tRNA修饰会阻碍PMN- MDSC的浸润并抑制ICC的进展。METTL1介导的m7G tRNA修饰可选择性地调节人类CXCL8和小鼠Cxcl5转录本的翻译，通过与同源受体CXCR2的结合促进PMN-MDSCs的迁移。METTL1和CXCR2的联合阻断显著提高了抗程序性细胞死亡蛋白- 1 (PD- 1)治疗ICC的疗效。综上所述，该研究揭示了ICC细胞与MDSCs之间的串扰在形成TIME和影响ICI疗效方面的细胞和分子基础，为合理设计靶向mRNA翻译异常和抑制TIME的新型联合治疗提供了依据。

原文链接：

https://gut.bmj.com/content/early/2022/10/25/gutjnl-2022-327230?rss=1

转自：“iNature”微信公众号

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