悉尼大学：饮食驱动的微生物生态学支持癌症免疫治疗结果和肠道微生物组之间的联系

背景

阻断PD-1和CTLA-4的联合ICIs对转移性黑色素瘤和许多其他晚期癌症非常有效，与单独治疗相比，导致更有效的反应。最近，这种联合疗法也显示出作为III期黑色素瘤新辅助治疗的前景，具有高病理应答率和低复发率。目前，由于irAEs发生率较高，这种双重治疗方法在许多患者中的广泛应用受到限制。预测免疫治疗反应和预防严重毒性发生的能力将允许在更大、更多样的患者队列中和疾病早期实施该治疗，并将减少因毒性引起的改变生活的发病率。肠道微生物群在免疫调控中具有系统性作用，已知会影响多种炎症性疾病的发生。尽管越来越多的证据强调肠道微生物群在免疫治疗中的作用，但对于应答和耐药性的关键微生物驱动因素，既往的研究缺乏一致意见。各种统计方法被用来强调地理上不同的队列之间的不和谐。然而，这种不一致的生物学基础仍然不清楚。将各项研究的反应联系起来的共同微生物生态系统特征尚待确定，缺乏对irAE保护微生物模式的描述，特别是在新辅助治疗环境中。在此，我们使用临床同质试验队列研究了肠道微生物群与免疫治疗反应和irAE发生之间的关联，该队列研究对象为在澳大利亚和荷兰接受新辅助药物组合ICIs治疗的黑色素瘤患者。我们还用既往发表的美国患者数据集验证了澳大利亚和荷兰患者数据中的洲际不一致性。

简介

2022年9月22日，来自澳大利亚悉尼大学的Rebecca C. Simpson及其团队在Nat Med (IF: 36.13)发表名为Diet-driven microbial ecology underpins associations between cancer immunotherapy outcomes and the gut microbiome的研究[1]。

研究要点

肠道微生物群决定了癌症患者对免疫检查点抑制剂 (ICIs)的反应，然而在前瞻性试验中尚未对饮食和地理影响进行充分研究。为了解决这一问题，我们前瞻性地分析了103例来自澳大利亚和荷兰、接受新辅助ICIs治疗的高危可切除转移性黑色素瘤试验患者的基线肠道 (粪便)微生物群特征和饮食模式，并对美国115例接受ICIs治疗的黑色素瘤患者的数据进行了综合分析。我们观察到反应和免疫相关不良事件 (irAEs)的地理上不同的微生物特征。总体而言，以瘤胃球菌为主的微生物群的应答率高于以拟杆菌科为主的微生物群。应答不良与基线时外周循环中纤维和ω3脂肪酸消耗量较低以及C反应蛋白水平升高相关。总之，这些数据提供了对天然肠道微生物群特征、饮食摄入和全身炎症在影响ICIs应答和毒性方面的相关性的见解，提示了在该领域进行进一步研究的必要性。

主要结果

肠道微生物群与应答和毒性的关系。 本研究在两大洲的同质试验人群中检查了肠道微生物群与ICI治疗结果之间的相关性。鉴于之前的研究中明显缺乏共识，这一点尤其相关，在这些研究中，临床异质性和地理位置都可能混淆结果与微生物群的关联。值得注意的是，当在本研究中评估可能混淆结果应答和肠道微生物群之间关系的临床因素时，没有发现显著关联。此外，这些参数在澳大利亚和荷兰患者之间也没有显著差异。为了进一步研究地理效应，使用已发表的接受ICIs治疗的转移性黑色素瘤患者的美国队列将分析范围扩大至第三大洲 (图1a)。我们首先对所有澳大利亚患者基线粪便微生物群进行了基于16S扩增子的群落分析。在先前一项针对接受抗PD-1治疗的IV期黑色素瘤患者的研究中，微生物群多样性低与无应答有关。R组和NR组之间以及轻度、重度、良性和不良irAE组之间没有发现α多样性指标的显著差异 (图1b)。然而，出现严重irAEs (不良)的NR患者在基线时的微生物群多样性显著较低 (图1c)。来自发生严重胃肠道 (GI) irAEs (结肠炎和胃炎)的患者的数据对这种效应的影响最大。当使用肿瘤突变负荷 (TMB)作为与应答相关的肿瘤内在生物标志物对患者进行分层时，我们发现高TMB的NR的多样性显著低于高TMB的R，这表明肿瘤外源性机制 (如肠道微生物群)在决定免疫治疗应答方面的潜在重要性。

图1. 澳大利亚黑色素瘤患者肠道微生物群与治疗反应和irAEs的关系

地理环境对微生物群的影响。  为了验证哪些微生物组结果相关性可推广至独立队列，在参与相同前瞻性国际新辅助临床试验 (PRADO，NCT02977052)的荷兰黑色素瘤患者队列 (n=32)中评估了澳大利亚队列中与应答和irAE发展相关的微生物特征。结果组之间多样性的没有发现存在显著差异 (图3a)。此外，在荷兰NR中，F. prausnitzii、B. pullicaecorum 和 A. muciniphilia的丰度并没有降低 (图3b)。当使用LEfSe确定临床结果分组之间的组成差异时，发现了与应答和irAEs相关的分类群中的类似差异。例如，在R中观察到的一些属于瘤胃球菌科的分类群，这些分类群与澳大利亚患者的不良后果保护相关，且这些类群在发生重度毒性的荷兰患者中富集。既往的研究已经报道了这个与地理相关的结果关联问题。这种异质性严重限制了微生物组特征在临床和干预管理中的效用。

图３. 澳大利亚和荷兰队列中微生物群落的地理差异

饮食驱动的微生物生态学和免疫治疗应答

鉴于瘤胃球菌科和拟杆菌科是驱动DMM聚类的关键类群，我们根据这两个类群的相对丰度对个体进行了分层。与此一致，具有较高瘤胃球菌相对丰度的微生物组也具有显着较高的多样性和产甲烷菌丰度，并且与显着较高的纤维消耗相关 (图4a，b)。在以拟杆菌科为主的微生物群受试者中观察到粘蛋白降解基因的相对丰度增强 (图4a)。此外，我们还观察到，在基线时，以拟杆菌科为主的微生物群与受试者的C反应蛋白 (CRP)水平显著升高相关 (图4c)，这表明在ICI治疗前，微生物群生态与局部和全身炎症性反应之间存在联系。

图４. 瘤胃球菌科相关的微生物特征支持对检查点抑制剂免疫治疗的应答

结论及展望

我们使用了一个高度同质的前瞻性临床试验队列，以表明与较高纤维和ω3消耗量相关的肠道微生物群有利于促进最佳抗肿瘤免疫应答，并在免疫治疗期间最大限度地降低irAEs风险。在NR以及出现严重毒性的患者中，瘤胃球菌分类群、Akkermansia黏蛋白拟杆菌和产甲烷古细菌的微生物多样性和相对丰度显著降低。这些特征代表了富含有益微生物功能的稳健共生标记，并与稳态粘蛋白更新和维持上皮完整性有关，这对局部和全身免疫过程的调控至关重要。

原文链接

https://www.nature.com/articles/s41591-022-01965-2

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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