Nature Medicine：干细胞-基因联合治疗ALS的策略

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题目：Transplantation of human neural progenitor cells secreting GDNF into the spinal cord of patients with ALS: a phase 1/2a trial

期刊：Nature Medicine

IF：87.241

发表时间：2022年9月5日

通讯作者单位：雪松-西奈医学中心

DOI：https://doi.org/10.1038/s41591-022-01956-3

主要内容：

一种基因治疗产品将星形细胞替代与神经保护因子的稳定递送相结合；一项首次人体研究证明了其安全性，并将为这种神经退行性疾病的进一步临床试验设计提供参考。

肌萎缩性脊髓侧索硬化症（ALS）是一种毁灭性的神经退行性疾病，没有治愈性治疗。利鲁唑（一种谷氨酸介导的神经传递抑制剂）和依达拉奉（一种自由基清除剂）被批准为抗ALS药物，但只能适度减缓疾病的发展。因此，人们正在开发新的治疗方法，不仅使用小的化学化合物，而且还使用新的药物发现模式，如生物制剂（包括抗体）、再生药物、基因疗法、基因编辑技术、反义寡核苷酸和基于mRNA的药物。

ALS的特点是上下运动神经元的选择性丧失，但功能失调的星形胶质细胞在疾病的发展中起着至关重要的作用- 这表明健康的星形胶质细胞对运动神经元有保护作用。胶质细胞衍生的神经营养因子（GDNF）是一种有效的运动神经元生长因子，在ALS的动物模型中，一种结合星形胶质细胞替代和GDNF释放的体外基因治疗策略导致运动神经元的保护。作者报告了该策略在18名ALS患者中的首次人体试验（1/2a期研究）。

来自发育中的大脑皮层的人类神经祖细胞可以被大量扩增，并用表达GDNF的慢病毒进行转导；利用这种细胞系来源，Baloh等人创造了一种符合现行良好生产规范（cGMP）的体内外异体基因治疗产品，名为CNS10-NPC-GDNF。他们发现，移植的CNS10-NPC-GDNF可以在脊髓中移植，在那里细胞存活并分化为星形胶质细胞。在他们的论文中，该小组描述了一个完整的转化故事，临床前动物数据--包括剂量范围研究、致瘤性和毒理学研究，以及大型动物安全性研究--最终在18名ALS患者中进行了1/2a期剂量递增试验。该临床方案是独特的，因为细胞只移植在脊髓的一侧，而未移植的腿被用作对照。在ALS中，随着时间的推移，两条腿通常以类似的速度丧失运动功能（无论是快还是慢），因此这是一种令人信服的评估治疗效果的方法。此外，重要的是要注意到这种治疗只需要一次性给药--因为预计这些细胞会在病人的一生中存活并分泌GDNF。

目前由Baloh等人进行的研究达到了1年的主要安全终点，与未治疗的腿相比，移植对运动功能没有负面影响。主要的次要终点是腿部力量的下降。虽然差异没有统计学意义，但在所有时间点上，高剂量组群显示治疗腿部的下降速度一直较慢。一名患者在移植后3年，治疗侧的功能得到了极大的保留。应该注意的是，大多数患者在接受治疗时已处于疾病晚期；由于这种治疗采用了神经保护策略，因此在早期开始治疗时，预期会有更好的效果是合理的--尽管这需要临床验证。

从13名患者身上收集了死后组织，值得注意的是，结果显示，所有13名患者的移植细胞都存活下来并表达了GDNF。这表明，仅1年的免疫抑制制度就足以保护移植细胞长达3.5年。另一方面，死后组织还显示，在注射部位周围出现了良性的神经瘤--增生的许旺细胞团，这在MRI上是看不到的。这些神经瘤可能是在注射过程中背根进入区受损造成的，随后释放的GDNF可能刺激了受损的许旺细胞增殖。虽然大多数移植物被观察到在脊髓背角，也就是进行手术的那一侧，但少数移植物在腹角的患者没有负面的影响。在接受治疗的腿上有剩余功能的病人在腹角有大量移植。背部移植导致一些病人出现一些疼痛，用止痛药有效治疗。治疗的这些副作用必须在ALS的致命性和患者的总体受益风险情况下进行评估。

在这项初步安全研究的基础上，未来的研究将旨在进行细胞注射，避开背根进入区，并瞄准腹角深处，为运动神经元提供保护，并且还将致力于治疗疾病早期阶段的患者。然而，ALS涉及脊髓下部运动神经元和大脑皮层上部运动神经元的损失。目前试验的安全数据以及啮齿动物脊髓的临床前数据，以及啮齿动物和非人灵长类动物运动皮层的进一步安全数据，为CNS10-NPC-GDNF输送到人类上部运动神经元铺平了道路。在随后进行的1/2a期试验中，CNS10-NPC-GDNF将被单侧递送给16名ALS患者的运动皮层。也许患者最终将需要脊髓和皮层治疗来影响疾病。

虽然Baloh等人使用的策略是只将治疗细胞注射到脊髓的一侧，提供了未治疗一侧的内部 "对照 "的好处，但它也带来了一些挑战和限制。事实上，治疗效果只能发生在一条腿上，因此无法使用其他ALS试验中使用的标准评估方法，如ALS功能评估量表-修订版（ALSFRS-R）的整体得分和与ALS进展相关的生物标志物分析。希望这些结果能被纳入本产品的未来临床试验中，以便与现有的和正在研究的ALS药物的治疗效果进行比较。澄清CNS10-NPC-GDNF的治疗效果是否仅限于注射部位，或者是否看到全身性的效果也很重要。未来，随着ALS患者群体的分层，有必要确定哪些亚组的患者适合CNS10-NPC-GDNF治疗。

总的来说，这项研究表明，稳定转导的分泌GDNF的神经祖细胞可以安全地施用于患病的脊髓，而且外源基因产品可以生产3年以上而不对腿部功能产生不利影响。根据这些数据，我们可以得出结论，这种干细胞和基因联合治疗ALS的临床试验是成功的，为进一步的临床研究奠定了基础。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41591-022-01956-3

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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