德克萨斯大学：Th17细胞来源的双调蛋白通过激活肠肌成纤维细胞中的mTOR和MEK促进结肠炎相关的肠纤维化

背景

克罗恩病 (CD)是一种慢性肠道炎症性疾病，肠道纤维化是CD的一个重要并发症。肠肌成纤维细胞 (MFs)数量增加和过量的细胞外基质 (ECM)蛋白是肠纤维化的标志。目前尚无具有抗纤维化机制的有效药物来治疗CD纤维化患者。内窥镜或手术干预仍然是CD纤维化患者唯一的长期有效治疗选择。肠道菌群反应性Th17细胞在CD发病中起重要作用；然而，Th17细胞如何诱导肠纤维化尚不完全清楚。

简介

2022年9月13日，来自美国德克萨斯大学的Xiaojing Zhao及其团队在Gastroenterology (IF:17.373)杂志上发表名为Th17 cell-derived amphiregulin promotes colitis-associated intestinal fibrosis through activation of mTOR and MEK in intestinal myofibroblasts的研究[1]。

主要结果

Th17细胞产生高水平的Areg

为了探索驱动Th17细胞诱导更严重的肠纤维化的基因，我们使用微阵列分析Th1和Th17细胞的基因表达。CD4+T细胞在中性 (Th0)、Th1和Th17极化条件下培养，用于微阵列分析。Th1和Th17细胞之间有许多差异表达的基因，包括其标志性的细胞因子和转录因子，即Th17细胞中的Il17a和Rorc以及Th1细胞中的Ifng和Tbx21 (图2A和B)。除促炎细胞因子和转录因子外，表皮生长因子 (EGF)家族成员Areg (已发现可诱导气道纤维化)在Th17细胞中的表达是Th1细胞的2.35倍 (图2B)，在Th17细胞中的表达是Th0细胞的2.06倍。Th0和Th1细胞之间的Areg表达没有差异。

图2. Th17细胞产生高水平的Areg

IL-6和IL-21通过激活Th17细胞中的Stat3促进Areg表达

然后，我们研究了驱动Areg Th17细胞表达的机制。RORγt已被确定为驱动Th17细胞分化的主要转录因子。为了确定高水平的Areg表达是否需要Th17细胞的发育，我们在存在或不存在RORγt抑制剂GSK805的情况下，在Th17条件下培养了CD4+T细胞。如预期，添加RORγt抑制剂会抑制Th17细胞分化。有趣的是，RORγt抑制剂抑制了Areg表达(图4A)，验证了Th17极化促进了T细胞中的Areg表达。

图4. IL-6和IL-21通过激活Stat3促进CD4+ T细胞中Areg的表达

Areg通过激活mTOR促进人肠肌成纤维细胞增殖和运动

肠道MF增殖和迁移是肠道纤维化发展过程中的两个关键事件。为了确定Areg是否影响肠纤维化中的纤维增殖反应，我们研究了Areg对肠MFs的直接影响。人肠道MFs用Areg处理，并用Ki67 (一种特异性检测循环细胞的标志物)染色。Areg治疗组的Ki67+ MFs百分比高于对照组 (图6A)，表明Areg治疗促进了人肠道MFs的增殖。然后，我们使用擦伤伤口愈合试验研究了Areg是否影响人肠道MF能动性。在人肠MF单层被擦伤后测量残余伤口间隙。与未处理的对照细胞相比，Areg治疗增强了伤口间隙减小的速率和程度 (图6B)，表明Areg增强了肠MF运动性。我们还发现，Areg治疗增加了MFs中Col1a1的表达 (图6C)。

图6. Areg通过激活mTOR和MEK促进人肠肌成纤维细胞增殖和运动

结论及展望

总而言之，这些发现表明，Th17衍生的Areg可以促进实验性结肠炎和人类CD患者的肠纤维化反应，其中IL-6/IL-21-Stat3-Areg-mTOR/MEK轴在纤维化病理中起着至关重要的作用。因此，Areg可能成为克罗恩病纤维化的一个潜在治疗靶点。

原文链接

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S001650852201040X?via%3Dihub

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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