临床科研 | 天津大学生命科学学院米立志团队在血小板衍生生长因子结构与功能研究方面取得新进展

 PDGF-D作为PDGF/VEGF(血小板衍生生长因子/血管内皮生长因子)生长因子家族的一员，在生理条件下，参与调节血管发育、伤口愈合、先天免疫和器官发生等过程；在病理状态下参与组织纤维化形成以及癌症的发生、发展。PDGF-D前体包括生长因子结构域和N端CUB结构域，是以潜伏态、非活性形式分泌到细胞外基质中。它需要蛋白酶水解切割，才可释放出生长因子来发挥功能。但此前对于PDGF-D的结构及其潜伏机理缺乏深入研究。

近日，天津大学生命科学学院米立志／秦晓红团队硕士生李林丽、吴丹同学在《Journal of Molecular Biology》期刊发表了题为“PDGF-D Prodomain Differentially Inhibits the Biological Activities of PDGF-D and PDGF-B”的研究论文。

在本论文中，作者利用Rosetta计算了PDGF-D潜伏态二聚体结构模型，研究了PDGF-D前体结构域对PDGF-B和PDGF-D信号通路的抑制作用。在该模型中，PDGF-D的生长因子结构域通过其β1和β3相互作用形成二聚体。PDGF-D的铰链区和CUB结构域结合在生长因子二聚体的两侧，在结构上阻止了生长因子二聚体与其受体PDGFR-β的识别。

基于预测结构，作者验证了PDGF-D前体结构域可以以剂量依赖性的方式抑制PDGF-B和PDGF-D介导的PDGFR-β的磷酸化，抑制PDGF-D和PDGF-B引起的BHK-21细胞增殖。然而，该前体结构域对PDGF-B和PDGF-D介导的NIH 3T3细胞增殖的抑制作用有显著差异。进一步，作者通过设计定点突变，减弱CUB结构域对生长因子结构域的抑制作用。和预测一致，突变后的PDGF-D可增强受体PDGFR-β的磷酸化。

PDGF-D可通过PDGFR-β信号通路促进肿瘤细胞的增殖，同时又可通过NKp44信号途径激活NK细胞和先天性淋巴细胞对肿瘤的固有免疫反应，对肿瘤的发生发展具有双面调节作用，对其结构与功能的研究具有重要的理论意义和应用价值。

来源：天津大学生命科学学院

原文链接：

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0022283622003011

参考文献：

Linli Li, Dan Wu, Xiaohong Qin*, Li-Zhi Mi*. PDGF-D Prodomain Differentially Inhibits the Biological Activities of PDGF-D and PDGF-B [J]. Journal of Molecular Biology, 2022, 434(16): 167709.

转自：“威斯腾生命科学研究院”微信公众号

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