基因治疗有着长久以来未能成功实现的巨大潜力。Stanfield Rogers在1970年提出了一个诱人的想法，用外源的“好”DNA替换有缺陷的DNA。之后，在1972年，Theodore Friedmann 和 Richard Roblin详细阐述了这一想法，他们描述，可以对病毒进行调整，使其包含人类基因，并允许其感染患者。一旦被复制到患者的细胞中，这些基因就可以开始发挥作用，弥补基因的缺陷和致病基因。
尽管有概念上的进步，但临床上进展一直比较缓慢。
在1999年，该领域遭受了重大挫折，一名患有代谢紊乱的18岁患者在接受了恢复缺失肝酶的腺病毒治疗后，产生免疫过度反应后死亡。几年后，几名免疫缺陷患者在接受基因治疗后患上了白血病。美国食品药品监督管理局(FDA)反应迅速，暂停了许多基因试验。基因治疗的发展停滞不前。
在之后的几年中研究人员从挫折中吸取了教训。例如开发更安全的病毒载体，如腺相关病毒。自2017年以来，FDA已批准了几种由单基因缺陷引起疾病的基因疗法，包括用于视网膜营养不良的Luxturna，用于脊髓性肌萎缩症幼儿的Zolgensma，以及用于某些β-地中海贫血患者的Zynteglo。该机构还批准了几种基于细胞的基因疗法，特别是CAR-T细胞相关疗法，能有效治疗某些血癌。
与此同时，还有数百项基因治疗试验正在进行。
捕捉弗里德赖希共济失调关键
纽约的 Lexeo Therapeutics 生物技术公司一直在开发治疗弗里德赖希共济失调 (Friedreich ataxia,FA) 的方法，这是一种目前无法治愈的罕见疾病。
它是由人类第9号染色体上frataxin(FXN)基因的突变引起的，该突变导致神经系统进行性退化。Lexeo 的治疗药物 LX2006 采用的AAV可有效感染心脏细胞，引入FXN基因，提高 frataxin 水平，从而恢复线粒体功能。根据他们提供的数据，与未经治疗的小鼠相比，接受单次静脉注射 LX2006 的 FA 小鼠模型在心脏功能、一般活动能力和存活率上均有改善，Lexeo执行副总裁 Jay Barth 医学博士表示：“即使在发展为相当严重的心脏病之后，仍效果显著。”
(来源文献)
他们计划进行一项 I/II 期试验，以评估该疗法在10名FA心肌病患者中的安全性。第一个研究组将接受在小鼠中显示出疗效的最低剂量，并且在随后的组中剂量将逐渐增加。Frataxin 水平可通过心脏组织活检进行监测。患者将被随访一年，然后根据FDA的要求再随访四年。Barth表示，这项研究有助于找到方法延长这些患者的生命。
对抗实体瘤新方式
免疫肿瘤公司Imugene尝试用新的方法帮助杀死癌细胞。2019年，他们研究一种名为CF33的溶瘤病毒，是一种嵌合痘苗病毒，可以在恶性实体肿瘤细胞中感染并选择性复制，之后用CF33在患有特定癌症类型的患者身上进行了测试，据他们介绍，使用的是CF33的一个版本，含有编码CD19蛋白的基因。
(来源文献)
这是一种联合免疫疗法，它释放表达CD19的溶瘤病毒，以靶向和根除单独使用CAR-T细胞疗法难以治疗的实体瘤:1)溶瘤病毒感染肿瘤细胞。2)病毒复制导致在细胞表面产生CF33-CD19，使得CD19能够靶向T细胞。3)肿瘤细胞裂解导致病毒颗粒释放，联合促进内源性免疫细胞募集至肿瘤。4)释放的病毒颗粒重新引发周围肿瘤细胞的病毒感染。
希望之城国家医疗中心的一项研究成果发表在《SCIENCE TRANSLATIONAL MEDICINE》，其数据也支持了这种方法，他们对各种癌症类型的小鼠模型施用携带CD19的CF33病毒，然后进行CD19导向的CAR-T细胞治疗。接受抗原匹配治疗的小鼠比只接受模拟T细胞或CD19 CAR-T细胞的小鼠存活时间长得多。
解决复杂疾病新思路
基因治疗公司Asklepios BioPharmaceutical(ask bio)也在探索一个不同于一般单基因疾病的目标:充血性心力衰竭(congestive heart failure，CHF)，这是一种慢性进行性疾病，心脏无法充分泵血。
AskBio解决这种复杂疾病的方法是导入一种编码磷酸酶抑制剂的基因，它与调节心脏收缩的关键蛋白有关。通过靶向心肌细胞的AAV导入，可以改善心脏功能，逆转和防止心力衰竭时心肌的有害重塑。NAN-101疗法是通过注射到心脏的冠状动脉中来实现的。
(来源文献)
在收集了充分的临床前数据后，AskBio在2019年启动了Ⅰ期研究，招募了八名患有III级充血性心力衰竭的人。根据在ASGCT会议上公布的初步结果，研究人员观察到NAN-101在一名试验参与者的心脏细胞中有效转导。三名完成12个月随访的患者似乎对治疗耐受良好，并且心脏功能持续改善。
AskBio需要继续进行临床研究以确定NAN-101对心脏功能的改善作用，并为治疗充血性心力衰竭提供新的方法。目前正在组织二阶段试验。
肌营养不良的基因治疗进展
Sarepta Therapeutics生物技术公司专门研究杜氏肌营养不良症(Duchenne muscular dystrophy，DMD)等罕见疾病，DMD是一种导致进行性肌肉退化的单基因疾病，其药物已处于Ⅲ期试验阶段。
SRP9001基于一种对肌肉细胞具有亲和力的AAV病毒亚型，它含有编码DMD患者组织中缺乏的肌营养不良蛋白的基因，此外还含有启动子可以使其在骨骼肌和心肌细胞选择性表达。
在一项跟踪4名4-7岁DMD患者的试点研究中，数据收集于患者服用SRP9001后4-5年。数据显示该治疗耐受性良好，尽管患者的年龄处在通常会经历活动能力快速恶化的时期，他们仍然在北极星移动评价量表中表现出7分的改善。
目前，Sarepta正在Ⅲ期研究中密切跟踪120名患有DMD的4-7岁儿童。其中部分患者在第一年接受基因治疗，在此期间，另一部分患者接受安慰剂，直到一年后转入基因治疗。
修复受损糖代谢
用于治疗糖原累积病Ia型（glycogen storage disease type IA，GSDIa）的药物DTX401也已经达到了Ⅲ期临床试验阶段。
GSDIa是由葡萄糖-6-磷酸酶的遗传缺陷引起的，该酶能在禁食期间将糖原储备分解为葡萄糖。GSDIa会导致低血糖以及肝脏和肾脏中糖原的积累，患者需要定期服用玉米淀粉来维持正常的血糖水平。
DTX401基于肝靶向AAV，旨在恢复患者肝细胞中葡萄糖-6-磷酸酶的表达。根据在ASGCT会议上公布的结果，DTX401的Ⅰ/Ⅱ期研究仅发现成人GSDIa患者的轻度不良事件。所有12名参与者都能够在三年内减少约70%的每日玉米淀粉摄入量。在第52周时接受采访时，大多数患者报告说他们有更多的精力和更好的思维清晰度。
受这些结果的激励，之后在50名患者中开展了一项Ⅲ期研究，比较DTX401和盐水输注的疗效。效果将在48周后进行评估。
参考资料：
https://www.genengnews.com/topics/drug-discovery/gene-therapy-hits-its-stride-in-the-clinic/
转自：“科研腔”微信公众号
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