MAIT细胞是一类进化保守、具有非典型MR1限制性、类似于固有免疫细胞的特殊T细胞亚群，表达高度保守的半恒定TCRα链，可用CD3+CD161highVα7.2+表型进行鉴定。肠杆菌、葡萄球菌、分枝杆菌和真菌等具备核黄素合成途径的微生物均可通过TCR依赖途径活化MAIT细胞；另外，MAIT细胞也可被IL-1、IL-12、IL-18、IFN-α等活化；所以在创伤、病毒感染或其他不产生MAIT细胞配体的微生物感染的情况下，MAIT细胞可能会发生旁路激活。已有报道证实MAIT细胞可对由乙型、丙型和D型肝炎病毒、流感病毒和人类免疫防御病毒1型(HIV-1)引起的人类病毒感染发挥重要的保护作用。
研究发现MAIT细胞在HIV-1感染后显著减少，并且在外周血中呈现早期扩增后期严重缺失的趋势，且MAIT细胞数量的减少与HIV-1的发病时间、免疫激活状态等相关，即使经过联合抗逆转录病毒治疗(cART) MAIT细胞的频率也不能恢复到正常水平。此外，MAIT细胞在cART初治患者中高表达CD69、CD38、HLA-DR，以及CD57、Tim-3，并低表达CD27和CD127，表明这群细胞处于一个过度激活和功能耗竭的状态。结合MAIT细胞具有抗病毒和组织修复的功能，可以相信MAIT细胞在HIV-1感染中有重要的作用。然而，MAIT细胞减少的机制和相关的临床后果仍未完全阐明。
解放军总医院第五医学中心王福生院士、张纪元教授及郑州大学第一附属医院曾庆磊教授以共同通讯身份在Military Medical Research杂志发表了题为：Activation-induced pyroptosis contributes to the loss of MAIT cells in chronic HIV-1 infected patients的研究论文。
该研究采用流式细胞术、单细胞RNA测序和免疫组化染色等方法报道了慢性HIV-1感染引发了患者外周血和肠道黏膜中MAIT细胞的焦亡，进而导致MAIT细胞数量减少，并与疾病进展和免疫重建有关。
该研究一共收集了127例艾滋病感染者，包括69例初治患者(TPs)，28例完全免疫应答者(CRs)，15免疫无应答者(INRs)和15精英控制者(ECs)。结合流式细胞术、单细胞RNA测序和免疫组化染色等方法深度解析了健康人（HCs）和HIV不同分组患者（ECs、TPs-CD4high、TPs-CD4low、和ARTs）中MAIT细胞的特点。研究人员发现，HIV-1患者的MAIT细胞高表达T细胞活化(CD38、HLA-DRB1、CD69)、焦亡(CASP1、GSDMD)和T细胞增殖(MKI67)相关的基因；TPs-CD4low组低表达归巢相关标记物CCR9、CCR6和CXCR3；与HCs相比，TPs组高表达T细胞衰竭基因(PDCD1，LAG3和TIGIT)，T细胞毒性标记(TNFSF10，PRF1，GZMB，GZMA，GZMK)在TPs中呈下调趋势，但在ARTs治疗的患者组又出现明显上调。
根据CASP1的表达水平，将HCs、ECs、TPs-CD4high和TPs-CD4low的MAIT细胞分为两组(CASP1high：≥0.5；CASP1low：≤0.1)。通过比较发现在CASP1high组中高表达T细胞激活、HIV-1限制和细胞毒性基因，如CD69、DUSP1、SAMHD1、IFI35、STAT1，THEMIS、JUNB、CTSC、GNLY和GZMH，表明高CASP1表达可能与MAIT细胞更高的激活状态和效应功能相关（图1）。
图1 scRNA-seq 分析揭示了MAIT 细胞的转录特征
接下来研究者通过流式荧光标记检测正在发生焦亡的MAIT细胞（FLICA caspase-1+）发现，FLICA caspase-1+MAIT 细胞在TPs中显著富集，尤其是在T细胞计数<350/µl的群体中更明显，且TPs中FLICA caspase-1+MAIT细胞的频率与循环中MAIT细胞的绝对数呈负相关。进一步分析显示，TPs中FLICA caspase-1+MAIT细胞的频率与CD38highHLA-DR+CD4+T细胞、CD38highHLA-DR+CD8+T细胞、血浆sCD14和I-FABP水平呈正相关。这就验证了MAIT细胞焦亡与慢性HIV-1感染的MAIT细胞减少疾病进展相关的假设（图2）。
图2 细胞焦亡与MAIT细胞减少和疾病进展相关
在HIV患者肠道粘膜组织中研究者GSDMD+MDR1+双阳（焦亡MAIT）细胞主要定位于肠绒毛的肠腔侧，而来自阴性对照的双阳细胞则随机分布在肠绒毛内，在HIV-1感染者中GSDMD+MDR1+双阳细胞数明显增多，且在可检测到病毒载量的患者中也呈现增多趋势；并且CD4+MDR1+双阳（CD4+MAIT）细胞在HIV-1感染者中显著减少。综合说明MAIT细胞在慢性HIV-1感染患者的结直肠黏膜中发生了高水平的焦亡（图3）。
图3 结直肠黏膜MAIT细胞高表达GSDMD
研究者还进一步深入研究了CRs和INRs中MAIT细胞的特征，发现INRs中MAIT细胞的频率和绝对数量明显低于CRs组；相关分析显示，在长期cART患者中，MAIT细胞的绝对数与血浆sCD14、I-FABP水平呈负相关；且FLICA caspase-1+INR-MAIT细胞的频率明显高于CR-MAIT细胞，表明INR-MAIT细胞的焦亡水平更高。这些数据表明，INR患者中焦亡的INR-MAIT细胞与MAIT细胞的丢失、微生物易位和黏膜损伤相关。在体外刺激后发现INRs-MAIT细胞比CR-MAIT细胞更容易发生焦亡。INRs组患者血浆中还检测到了更高的IL-12p70和IL-18水平，表明持续暴露于高水平的促炎细胞因子可能导致这些患者的MAIT细胞焦亡（图4）。
图4 MAIT细胞的减少与免疫重建不良相关
最终研究者还总结了HIV-1感染中MAIT细胞激活诱导焦亡的示意图（图5）。在慢性HIV-1感染期间，MAIT细胞可能在HIV-1病毒颗粒、IL-12和IL-18多重刺激下发生持续激活并发生焦亡，这就可以解释MAIT细胞在外周血中减少，但在肠道黏膜中富集且具有显著的焦亡表型。
图5 HIV-1感染中MAIT细胞激活诱导焦亡的示意图
MAIT细胞的减少有可能在INRs中起到重要作用，并影响了cART后的免疫重建。该研究结果对于评估MAIT细胞焦亡作为改善HIV-1治疗预后的新靶点具有重要意义。
解放军总医院第五医学中心王福生院士、张纪元教授及郑州大学第一附属医院曾庆磊教授为共同通讯作者。解放军总医院第五医学中心夏鹏博士、北京大学生命科学学院生物医学创业创新中心邢旭东博士、云南省昆明市传染病医院杨翠先博士、 深圳第三人民医院廖雪姣博士为共同第一作者。
原文链接：
https://mmrjournal.biomedcentral.com/articles/10.1186/s40779-022-00384-1
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