中药药理-if10+:华西-沈阳药科大揭示四妙勇安汤活性成分减弱ISO诱导的心力衰竭模型中的自噬和细胞凋亡

【写在前面】：本期推荐的是由四川大学华西医院生物治疗与肿瘤中心国家重点实验室、沈阳药科大学中药学院等研究团队合作近期发表于Pharmacological Research (IF10.334）的一篇文章，揭示四妙用勇汤 (SMYAD) 的主要活性成分通过PDE5A-AKT和TLR4-NOX4通路减弱异丙肾上腺素 (ISO) 诱导的心力衰竭模型中的自噬和细胞凋亡。

【摘要】（阅读原文为主）

据报道，心力衰竭（HF）是许多心血管疾病患者死亡的主要原因，与自噬、细胞凋亡和炎症的复杂发病机制密切相关。值得注意的是，四妙勇安汤（SMYAD）是一种用于治疗心血管疾病的中药（TCM）。然而，主要的活性成分及其相关机制仍有待发现（背景）。基于我们之前的超高效液相色谱结合四极杆飞行时间质谱 (UPLC-Q/TOF-MS) 结果，我们鉴定了安哥拉苷C (AC) 和 3,5-二咖啡酰奎宁酸 (3,5-DiCQA) 作为SMYAD的主要活性成分。体内结果表明，AC和 3,5-DiCQA 有效改善了大鼠的心脏功能，减少了纤维化面积，并减轻了异丙肾上腺素 (ISO)诱导的大鼠心肌炎。此外，AC和 3,5-DiCQA通过抑制 PDE5A/AKT/mTOR/ULK1 通路抑制ISO诱导的自噬性细胞死亡，并通过抑制 TLR4/NOX4/BAX通路抑制 ISO诱导的细胞凋亡。此外，自噬抑制剂3-MA显示可减少 ISO 诱导的细胞凋亡，表明 ISO诱导的自噬细胞死亡会导致过度的细胞凋亡（结果）。综上所述，SMYAD的主要活性成分AC和 3,5-DiCQA通过抑制 PDE5A-AKT和 TLR4-NOX4 通路抑制 ISO 诱导的过度自噬性细胞死亡和凋亡，从而减轻心肌炎症，改善心脏功能，从而缓解和治疗大鼠 ISO诱导的心力衰竭模型和细胞心力衰竭模型。更重要的是，SMYAD 的主要活性成分将为有前景的策略提供新的见解，这将促进未来发现更多用于治疗目的的 SMYAD主要活性成分（结论）。

【前言】

四妙勇安汤（SMYAD）是中药清热剂，主要成分为金银花、玄参、当归和甘草。它清热解毒，活血止痛。由于SMYAD 的特性和功效，它已在临床上用于治疗多种人类疾病，如动脉粥样硬化性心脏病、急性心肌梗塞和病毒性心肌炎。现代药理研究表明，SMYAD改善血液流变学，降低纤维蛋白原含量，发挥抗炎作用，抗心肌肥厚，保护血管。此外，SMYAD 金银花和当归提取物和金银花、玄参和当归提取物通过抑制氧化应激、改善心室重构、抗心肌肥大。我们之前的研究表明，SMYAD 通过防止心脏肥大和纤维化来改善大鼠 ISO 诱导的心力衰竭模型中的心脏功能。使用与四极杆飞行时间质谱 (UPLC-Q/TOF-MS) 耦合的超高效液相色谱法 (UPLC-Q/TOF-MS) 检测了血浆中的 SMYAD化合物。ISO损伤模型中的大多数化合物保护心肌细胞，揭示SMYAD可能含有多种发挥协同作用的活性化合物，而不是专门针对单一疾病机制，以实现对心肌的全面保护和治疗。然而，这些活性成分的具体机制仍有待阐明。

【结果部分】

1.AC和3,5-DiCQA增加ISO诱导的H9C2心肌细胞损伤模型中的细胞活力。

2.AC和3,5-DiCQA对心功能指标的影响。

3.AC和3,5-DiCQA可以在体内和体外减少ISO诱导的自噬。

4.AC和3,5DiCQA对ISO诱导的体内外模型自噬的影响。

5.AC 和 3,5-DiCQA 在体内和体外通过 AKT/mTOR/ULK1 通路减少 ISO 诱导的自噬。

6.AC和3,5-DiCQA对H9C2细胞总抗凋亡能力水平的影响。

7.化合物 AC 和 3,5-DiCQA 可以与 PDE5A、PDE9A 和 TLR4 的一些氨基酸残基相互作用。

8.AC和3,5-DiCQA 通过PDE5A/AKT 途径减少ISO诱导的自噬，并通过TLR4/ NOX4/ Bcl-2 途径减少ISO诱导的细胞凋亡。

【结论与讨论】

    总之，以往的研究使用UPLC-Q/TOF-MS 确定了大鼠心力衰竭模型灌胃给药后血液中吸收的SMYAD的化学成分，为我们的研究奠定了基础。我们通过体外评估细胞活性证实了AC和 3,5-DiCQA 对ISO诱导的心力衰竭H9C2细胞模型具有浓度依赖性保护作用。体内大鼠心力衰竭大鼠模型显示 EF%和 FS%增加，LVEDd 和 LVESD降低，心脏纤维化和血清心肌损伤标志物的血清浓度降低，AC和 3,5--DiCQA治疗后 ANP 和 BNP mRNA 水平降低，通过抑制 PDE5A/Akt/mTOR/ULK1 通路而抑制 ISO 诱导的过度自噬和抑制 TLR4/NOX4/Bcl-2 通路抑制 ISO 诱导的细胞凋亡。当联合使用时，这些化合物可以协同作用更强地抑制过度自噬和细胞凋亡，从而减少心脏炎症反应并改善由 HF 引起的功能障碍。我们的研究深入探讨了中药SMYAD主要活性成分的心脏保护作用和特定的协同机制，证明了SMYAD与自噬和细胞凋亡的关系，并为中药成分发挥作用的机制提供了创新的见解。通过作用于多个靶点来增强治疗效果的协同作用。

转自：“科研人直通车”微信公众号

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