单体药理-中科院1区:南中医揭示丹参中丹酚酸B调控Ezh2挽救肿瘤血管正常化并与顺铂和T细胞介导的免疫治疗协同作用

【写在前面】：本期推荐的是由南京中医药大学药学院,江苏省中药药理与安全性评价重点实验室、南京中医药大学医学与综合医学学院生物化学与分子生物学系、悉尼大学、南京中医药大学江苏省中医药与再生医学国际联合研究实验室、南京中医药大学江苏省中医药肿瘤防治协同创新中心等研究团队合作近期发表于Pharmacological Research (IF10.334）的一篇文章，揭示丹参中丹酚酸B对Ezh2的药理学操作导致肿瘤血管正常化并与顺铂和 T 细胞介导的免疫治疗协同作用。

【摘要】（阅读原文为主）

肿瘤脉管系统的特点是结构和功能异常，通过限制免疫细胞浸润到肿瘤中导致肿瘤微环境 (TME) 的免疫抑制谱。肿瘤中的血管灌注缺陷也会损害化疗剂的递送和功效。靶向异常肿瘤血管已成为改善化疗和免疫治疗结果的有效治疗策略（背景）。在这项研究中，我们证明了丹参的主要成分之一丹酚酸 B (SalB) 在乳腺癌小鼠模型中引起血管正常化，有助于改善化疗药物顺铂的递送和反应以及减弱转移。此外，SalB 与抗 PD-L1 阻断剂联合使用可延缓肿瘤生长，这主要是由于免疫效应细胞的浸润增加和抗 PD-L1 向肿瘤的递送增加。从机制上讲，zeste 同源物 2 (Ezh2) 驱动的细胞因子的肿瘤细胞增强剂破坏了内皮连接，降低了 VE-钙粘蛋白的表达，这可以在 SalB 存在的情况下得到挽救。SalB 通过调节肿瘤细胞和内皮细胞 (EC) 之间的相互作用来恢复血管完整性，为实现血管正常化提供了主要途径（结果）。总之，我们的数据阐明了 SalB 通过触发肿瘤血管正常化增强了肿瘤细胞对化学疗法和免疫疗法的敏感性，为乳腺癌患者提供了将 SalB 与化学疗法或免疫疗法相结合的潜在治疗策略（结论）。

【前言】

    根据 2020 年全球癌症统计，女性乳腺癌是最常诊断出的癌症，也是癌症死亡的主要原因。三阴性乳腺癌 (TNBC) 的特点是血管生成增加、转移扩散倾向高和预后差。在肿瘤进展过程中，“血管生成开关”总是被激活，产生新的血管以帮助维持不断扩大的肿瘤生长。与正常血管相比，肿瘤脉管系统是结构和功能异常的畸形和不稳定血管的混乱迷宫。尽管整个实体瘤块中的血管丰富，但它们有缺陷的结构和功能严重阻碍了肿瘤内的血液灌注。此外，杂乱无章和不成熟的肿瘤血管会导致低氧微环境，肿瘤细胞在微环境中茁壮成长并最终转移到继发部位，同时也充当癌症传播的管道。

丹参是一种著名的药材，具有广泛的心脑血管保护作用。此外，丹参在癌症治疗应用中的作用在过去几年中越来越受到关注。我们最近的研究表明，丹参的活性成分丹参酮 IIA 在促进缺血性疾病的血液循环和延缓结肠癌小鼠模型中的肿瘤进展方面发挥了显着的作用。在我们之前的研究中，我们还说明了来自丹参的同源系列酚羧酸通过抑制 cyclooxygenase-2 的活性在限制肿瘤进展中发挥了关键作用。SalB是丹参中酚羧酸的代表成分，是最丰富的生物活性亲水成分，被中国药典委员会用作丹参的质量控制成分。尽管越来越多的研究使 SalB 成为治疗癌症的潜在候选药物，但其对肿瘤发展的具体影响的潜在机制尚未完全了解。SalB是否对肿瘤血管发挥抗癌作用也不清楚。

【结果部分】

1.SalB 抑制转移而不影响小鼠乳腺肿瘤的生长。

2.SalB 未能影响肿瘤血管生成，但强化了肿瘤血管结构。

3.SalB 有助于增强肿瘤血管功能。

4.SalB 促进了顺铂的递送和疗效。

5.SalB下调肿瘤细胞中的 Ezh2 以恢复内皮屏障的完整性。

6.Ezh2的沉默延缓了乳腺癌的转移并恢复了肿瘤血管功能。

7.SalB 增强 T 细胞浸润到肿瘤中，并与免疫检查点阻滞剂协同作用。

8.SalB促进肿瘤血管正常化以限制转移以及与化学疗法和免疫疗法协同作用的示意图。

【结论与讨论】

      总之，我们的研究结果表明，SalB 抑制肿瘤细胞中的 Ezh2可防止EMT表型，并阻止肿瘤细胞分泌物对内皮连接的损伤，恢复内皮屏障功能并进一步产生肿瘤血管正常化。SalB使肿瘤血管结构和功能正常化，延缓了乳腺癌的侵袭和转移，并与化学疗法和免疫疗法协同作用。总之，我们的研究表明，SalB 可能成为对抗乳腺癌的有效血管正常化剂（图 8）。

转自：“科研人直通车”微信公众号

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