Cell Reports：复旦大学余发星团队报道 Hippo 通路细胞表面调控元件及肿瘤靶向治疗策略

北京时间 2022 年 8 月 30 日晚 23 时，复旦大学余发星实验室在《细胞报告》（Cell Reports）上发表了题为 Transmembrane protein KIRREL1 regulates Hippo signaling via a feedback loop and represents a therapeutic target in YAP/TAZ-active cancers 的研究论文。

该研究报道了 Hippo 信号通路全新的细胞表面调控蛋白和靶基因 KIRREL1，为 Hippo 信号通路靶向治疗提供了新思路。

Hippo 信号通路在肿瘤发生发展中发挥重要作用，其效应蛋白 YAP/TAZ 转录辅助因子在多种肿瘤中显著激活。因此，靶向 Hippo 通路的肿瘤治疗策略具有很好的临床转化前景。然而，目前尚无相关药物真正进入临床用于肿瘤治疗。近年来，基于抗体和细胞的靶向疗法高速发展，如果能鉴定出一种体现 Hippo 通路活性的细胞表面标志物，将为靶向 Hippo 通路的肿瘤治疗带来全新可能性。

在此背景下，余发星教授团队首先通过整合 TCGA 临床数据与 Hippo 通路主要元件的结合蛋白组数据，筛选出 16 个具有临床意义的潜在 Hippo 通路调控元件，并从中鉴定出 KIRREL1 是 YAP/TAZ 活性负调因子。机制研究发现 KIRREL1 定位于细胞连接处，通过其 C 段氨基酸序列结合 Hippo 核心调控元件 LATS1/2 和 SAV1，SAV1 进一步招募上游调控元件 MST1/2，促进 MST1/2 对 LATS1/2 磷酸化及激活，后者则进一步抑制 YAP/TAZ 转录活性。在小鼠肝脏中过表达 KIRREL1 能够显著抑制胆管细胞癌产生。因此 KIRREL1 能够通过抑制 YAP/TAZ 活性发挥抑癌作用。同时，研究者在临床测序数据中观察到 KIRREL1 表达量与 YAP/TAZ 靶基因 CTGF，CYR61 表达量高度正相关。

进一步研究显示 KIRREL1 是 Hippo 信号通路靶基因之一。另外，研究者还鉴定出一全新的 KIRREL1 C 段片段（p35 KIRREL1），其表达量也受到 Hippo 通路紧密调控。p35 KIRREL1 可能是由可变翻译（alternative translation）产生，并保留了全长 KIRREL1 调控 Hippo 信号通路的负反馈调节机制。

KIRREL1 是一种跨膜蛋白，该研究的免疫荧光实验也确证 KIRREL1 及 p35 KIRREL1 均定位于细胞膜。研究者认为，KIRREL1 尤其是 p35 KIRREL1 蛋白水平与细胞 YAP/TAZ 活性密切相关，其胞外段可被治疗性抗体或免疫细胞特异性识别，由此有望成为 YAP/TAZ 依赖型肿瘤治疗的新靶点。

复旦大学临床医学院八年制博士生顾远为本论文第一作者，余发星研究员为通讯作者。该工作得到了科技部、自然科学基金委、上海市科委、卫健委研究经费的支持。

相关论文信息：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2022.111296

转自：“丁香学术”微信公众号

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