导读
肥胖和代谢综合征是复杂的生理状况，会导致许多病理性改变，包括心血管疾病、中风和 2 型糖尿病（T2D）。饮食结构是肥胖和代谢综合征发病率增加的一个主要因素，如西式高脂肪饮食（HFD）会引发一系列健康问题，最终导致肥胖和肥胖相关的代谢并发症。虽然人们对这些疾病的后期病理生理学了解甚多，但疾病如何发生尚不完全清楚，饮食中的不同成分在其中的作用也还未被解析。
微生物群是肠道免疫的重要调节因子，微生物群可以通过调节免疫反应影响代谢综合征。不过，代谢综合征中调节宿主免疫的饮食和微生物种类，以及相关的细胞和分子机制尚不清楚。
2022 年 8 月 29 日，来自美国哥伦比亚大学等单位的科研人员在 Cell 发表了题为 Microbiota imbalance induced by dietary sugar disrupts immune-mediated protection from metabolic syndrome 的文章。他们重点研究了微生物调控的肠道免疫，发现微生物诱导辅助性 T 细胞 17（Th17）对饮食诱导的肥胖和代谢综合征具有保护作用。并确定了饮食中的糖会改变肠道微生物组，减少 Th17 细胞，进而引发体重增加以及一系列代谢性疾病的前期事件。
主要研究内容
高脂饮食通过消除 Th17 诱导的微生物群而破坏肠道免疫稳态
为了确定代谢综合征的起始事件，研究人员在脂肪组织发生炎症改变之前的 4 周检测了高脂饮食（HFD）对肠道免疫稳态的影响。在小肠固有层（SI-LP）中，HFD 可导致 Th17 细胞的比例和总数显著下降，但对 Tregs 没有明显影响。此外，Th17 细胞 Rorgt 的表达也显著降低，表明 Th17 细胞功能的普遍丧失。细胞因子染色也显示 IL-17+ Th17 细胞的百分比和总数相应下降。这些结果表明，高脂饮食可导致肠道 Th17 细胞免疫特异下降。
前期的研究表明，共生菌群，特别是肠道分节丝状菌（segmented filamentous bacteria, SFB）可以诱导小鼠小肠固有层（SI LP）Th17 细胞的产生。因此，他们进一步研究了 HFD 是否影响 SFB 水平。
值得注意的是，HFD 导致了 SFB 的丢失，且 SFB 的丢失先于 Th17 细胞的丢失。并且，在缺失 Th17 细胞的动物中，SFB 的丢失依然发生。所以说 SFB 和 SFB 诱导产生的 Th17 细胞在高脂饮食后都丢失了。数据表明，HFD 诱导 Th17 细胞产生的菌群丢失而使 Th17 细胞显著减少，最终导致了 Th17 细胞在代谢综合征发生前的丧失。
益生菌诱导产生的 Th17 细胞可改善代谢综合征
接下来，他们尝试通过补充菌群诱导肠道 Th17 细胞的恢复，探索是否可以改善 HFD 导致的 DIO 和代谢疾病。
他们对 HFD 喂养的野生型小鼠每隔一天灌胃 SFB 或控制细菌，连续 4 周。外源添加 SFB 则可显著地恢复粪便内容物中的 SFB 水平，更重要的是，SFB 处理小鼠的 Th17 细胞显著恢复，体重增加也显著减少，并免受糖尿病前期表型的发展，包括胰岛素抵抗和葡萄糖耐受不良，同时也显示出 HFD 诱导的肠道炎症的改善。综上所述，通过添加 Th17 细胞的诱导菌群 SFB，可以诱导肠道 Th17 细胞的恢复，并且显著改善 DIO 和代谢综合征。
膳食糖通过消除共生 Th17 细胞促进代谢综合征
接下来，他们研究了导致保护性共生体肠道 Th17 细胞缺失的膳食成分的主要性质。结果发现，以 50：50 的 NCD（正常饮食）：HFD 混合并不能防止 SFB 的减少，这表明高脂饮食中可能含有一种「抑制」成分。因此，研究人员后续重点关注了高脂饮食配方中富集的成分。
除了膳食脂肪，高脂饮食中另一种高代表性成分是膳食糖。研究人员将蔗糖加入野生型动物的饮用水中，发现蔗糖可以以剂量依赖性的方式消除 SFB。通过检测蔗糖对肠道 Th17 细胞的影响，他们发现添加蔗糖会使得 SI-LP 中的 Th17 细胞减少，而且剩余 Th17 细胞的 RORgt 水平下降，表明功能也受到干扰。
为了研究膳食糖对 Th17 细胞的影响，他们用淀粉代替膳食中的蔗糖和麦芽糖糊精，产生了无糖 HFD（SF-HFD）饮食。与 HFD 组相比，SF-HFD 喂养的小鼠免受体重增加、胰岛素抵抗和葡萄糖耐受不良，并且保持了高水平的肠道 Th17 细胞。
为了证实 SF-HFD 的积极作用是由于不含糖，他们进行了一组单独的实验，其中一些 SF-HFD 动物的饮用水中加入 10% 的蔗糖。和以前一样，SF-HFD 喂养的动物维持了肠道 Th17 细胞，并改善了 DIO 和代谢综合征；然而，在喂食 SF-HFD 的小鼠饮用水中添加糖后，这种保护作用就完全消失了，变得与 HFD 喂养小鼠一样容易患肥胖和代谢综合征。
后续更加深入的分析结果表明，糖通过增加肠道菌群中的丹毒菌科成员，从而取代 SFB 并减少肠道保护性 Th17 细胞。
共生 Th17 细胞通过调节肠道脂质吸收来预防代谢综合征
最后，他们研究了共生 Th17 细胞对代谢综合征提供保护的机制。在肠道中，膳食脂质的上皮吸收是代谢综合征的已知调节因子。IL-17 促进小肠上皮细胞间紧密连接的形成，参与调节肠道屏障功能。因此，他们研究了 Th17 细胞对肠道脂质吸收的影响。实验结果表明，Th17 细胞的存在降低了肠上皮细胞的脂质吸收，与脂质摄取和运输相关的几个基因表达也均下调，其中最显著的是 Cd36。
CD36 这是编码膳食脂肪酸进入细胞的转运体，上皮细胞 CD36 对膳食脂肪吸收有强大的作用，从而调节代谢综合征。CD36 在脂质分解的十二指肠和脂质吸收最多的空肠高表达，稳定状态下在回肠的表达较低。他们发现 SFB 定植特异性下调 CD36 基因在空肠和回肠的表达，而在十二指肠则不表达，并且 CD36 下调依赖于 Th17 细胞来源的 IL-17。总而言之，Th17 细胞可以通过 CD36 降低脂质摄取，并以 IL-17 依赖的方式降低远端肠道的脂质吸收。
结语
综上所述，该研究描述了膳食成分、微生物群和肠道免疫细胞之间复杂的互作网络，以此调节代谢状态。研究中发现，饮食中的糖是导致肥胖和代谢疾病的罪魁祸首。糖通过抑制免疫保护菌群，导致 Th17 细胞显著减少，引发一系列代谢性疾病、糖尿病前期和体重增加的事件。当给小鼠喂食无糖、高脂肪的饮食时，它们保留了肠道 Th17 细胞，并完全免受肥胖和糖尿病前期的影响，即使它们吃了相同数量的卡路里。
此外，通过添加 Th17 细胞诱导菌群 SFB，可以诱导肠道 Th17 细胞的恢复，显著改善 DIO 和代谢综合征。这一证据表明，微生物调节可以为肠道免疫提供保护，因此应被认为是代谢综合征和 T2D 的关键治疗靶点，未来的精准医学治疗方法应该考虑免疫调节菌群的个体变化。
本研究通讯作者 Ivaylo I. Ivanov 教授说到：「我们的研究强调饮食、微生物群和免疫系统之间的复杂相互作用在肥胖、代谢综合征、2 型糖尿病和其他疾病的发展中起着关键作用，因此，为了获得最佳健康，不仅要改变你的饮食，还要改善你的微生物组或肠道免疫系统，例如通过添加诱导 Th17 细胞产生的肠道细菌。」
转自：“丁香学术”微信公众号
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