药学学报: 人LDHC4作为抗癌药物开发的潜在靶点鉴定

导读

       癌细胞的显著特征之一是有氧糖酵解(Warburg效应)。乳酸脱氢酶A(LDHA)被认为在有氧糖酵解中起关键作用，并得到了广泛的研究，而LDHA的亚型乳酸脱氢酶C(LDHC)则受到的关注较少。在此，研究者发现人LDHC在肺癌组织中有显著的表达，在小鼠体内过表达LDHC可以促进肿瘤的生长，而敲除LDHC可以抑制肺癌A549细胞的增殖。研究者解析了人LDHC4的第一个晶体结构，发现LDHC4的活性位环与LDHA4和乳酸脱氢酶B4(LDHB4)具有不同的构象。此外，研究者还发现，(乙氨基)(氧)乙酸对LDHC4的选择性抑制约为LDHA4和LDHB4的10倍。研究表明LDHC4是一个潜在的抗癌药物发现的靶点，而(乙氨基)(氧代)乙酸为开发针对LDHC4的选择性药物的先导化合物提供了一个良好的开端。

论文ID

题目：Identification of human LDHC4 as a potential target for anticancer drug discovery

译名：人LDHC4作为抗癌药物开发的潜在靶点的鉴定

期刊：Acta Pharmaceutica Sinica B                                

IF：14.903

发表时间：2022.5

通讯作者单位:西南民族大学

DOI号：https://doi.org/10.1016/j.apsb.2021.12.002

主要内容

乳酸脱氢酶(LDH)是一种由四个亚基组成的四聚体酶，它催化丙酮酸和乳酸的相互转化，同时伴随着烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nadh，简写为nadh)和nadta(氧化态)的相互转化。LDH最常见的两个亚基是LDHA(或LDHM)和LDHB(或LDHH)蛋白，分别由LDHA和LDHB基因编码。这两个亚基可以形成五种四聚体(异构体)：LDHA4、LDHA3B1、LDHA2B2、LDHA1B3和LDHB4。这五种亚型表现出不同的组织分布。例如，LDHA4是骨骼肌中的主要异构体，经常发生缺氧，需要糖酵解来满足代谢需要，从动力学上有利于丙酮酸转化为乳酸。LDHB4是心肌中依赖有氧代谢途径的主要异构体，被认为能将乳酸转化为丙酮酸，丙酮酸进一步被氧化。第三个亚基是LDHC基因编码的LDHC，它形成了LDHC4的异构体，在雄性和雌性生殖细胞中显示出特定的分布。LDHC4占精子总LDH活性的80%以上，被认为在有氧糖酵解过程中将丙酮酸转化为乳酸，而有氧糖酵解被认为是精子运动和获能的两个主要来源之一。LDHC4最显著的特点是能够催化碳链较长的2-氧代酸转化为2-羟基酸，如2-氧代丁酸转化为2-羟基丁酸。

LDHC在多种癌细胞中都有表达。此外，与LDHA在癌细胞有氧糖酵解中的作用一样，LDHC催化精子有氧糖酵解的关键步骤，这被认为是精子运动的主要ATP来源之一。在这里，研究者开始确定LDHC是否是癌症治疗的潜在靶点。

肺癌患者LDHC的高表达

对肺癌患者癌组织和癌旁组织中LDHC表达的分析表明，LDHC在肺癌组织中确实上调。然后，研究者进一步研究了LDHC过表达或敲除对肺癌的影响。结果提示，肺癌组织中LDHC的表达异常与肿瘤的增殖密切相关。因此，LDHC是一种很有前途的肿瘤诊断标志物和治疗靶点。此外，在正常情况下，LDHC仅在男性睾丸生殖细胞中表达，而在成人躯体组织中不表达，这意味着它是一个具有选择性治疗益处的潜在靶点。

LDHC基因敲除可抑制A549细胞的增殖和生长

从癌症能量代谢的角度来看，与LDHA4和LDHB4相比，LDHC4最显著的特征是在pH为6.4e7.6的范围内催化效率和活性最高。NAD TUE的产生是糖酵解持续进行的关键步骤，LDHC4的高催化效率比LDHA4和LDHB4更有利于糖酵解的持续进行。研究表明，部分肿瘤细胞胞外微环境呈酸性，pH值在6.5-6.9之间，细胞内微环境呈微碱性，pH值在7.2-7.5之间。在此pH范围内，LDHC具有较高的催化活性，有利于产生Warburg效应。LDHC4在异构体中最高的热稳定性也是一个有趣的特征。其他物种的LDHC4同系物也表现出比其异构体更好的热稳定性，这表明LDHC在进化过程中是保守的。然而，目前还没有关于LDHC4热稳定性与细胞功能关系的报道。从蛋白质结构的角度来看，LDHC4的活性部位环与LDHA4和LDHB4相比采用了不同的构象，这将有助于特异性抑制剂的设计。研究者发现，EAA对人LDHC4的选择性比LDHA4和LDHB4高10倍，这为开发针对人LDHC的选择性抑制剂奠定了基础。

人低密度脂蛋白与NAD-THA和(乙氨基)(氧)乙酸(EAA)的络合结构

总结

在本研究中，研究者发现LDHC在肺癌组织中表达上调，并且LDHC在小鼠体内的过表达促进了肿瘤的生长。此外，LDHC基因敲除可抑制肺癌A549细胞的增殖。该研究结果表明LDHC是一个潜在的抗癌药物发现的靶点。研究者还发现，抑制剂EAA对LDHC有选择性的抑制作用，这为开发针对人LDHC的选择性抑制剂的可行性提供了证据。研究者首次测定了人LDHC的结构，以阐明LDHC和EAA之间的相互作用，并揭示了与LDHA和LDHB相比具有不同构象的活性部位环，为基于结构的合理的人LDHC药物设计提供了结构基础。

原文链接

https://doi.org/10.1016/j.apsb.2021.12.002

转自：医学科研小坑

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