降低LDL-C可使心血管获益
低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）是已经证实的致动脉粥样硬化心血管疾病（ASCVD）的关键因素，针对降低LDL-C的一系列治疗（包括改善生活方式和药物治疗）均可有效降低心血管事件的发生率。
于是科学家们不断研发更加有效的降低LDL-C药物，从抑制胆固醇合成的天然他汀类药物到半合成他汀，再到全人工合成的强效他汀，以及肠道胆固醇吸收抑制剂，我们发现LDL-C可以一降再降，同时心血管保护效应也更加明显。
目前国内外指南推荐LDL-C范围
健康正常人群：3.4mmol/L（130mg/dL）
ASCVD高危人群：2.6mmol/L（100mg/dL）
ASCVD患者人群：1.8mmol/L（70mg/dL）
ASCVD极高危患者人群推荐目标：1.4mmol/L（55mg/dL）
随着PCSK9抑制剂的问世，LDL-C甚至可降低至婴儿水平，尽管临床研究证据显示心血管事件发生率可进一步降低，但不可避免引起人们的担忧和思考，极低的LDL-C到底对人体安不安全？
为什么这么问？
我们是否有隐藏的巨大健康风险？
1、有观点认为存在即有意义，LDL-C是哺乳动物中普遍存在的脂代谢重要组成部分，胆固醇是细胞膜的重要组成成分，作为胆固醇的一种，LDL-C被显著降低是否会影响人体内细胞组织器官的结构与功能？
2、过去降LDL-C的他汀类等药物的一些副作用，比如新发糖尿病和白内障的风险增加是否会因此而进一步加剧？
极低LDL-C是多低
至今为止关于LDL-C的截点都是人为根据研究结果定义的
研究表明现代人类婴儿出生时期的LDL-C水平在30-70mg/dL，而遵循着数百万年前的生活方式的狩猎采集部落人群、野生猩猩猴子和其他哺乳动物的LDL-C水平大约在35-70mg/dL，远低于现代社会成人普遍的130mg/dL。
狩猎采集者，野生灵长类动物和野生哺乳动物的总胆固醇水平通常在约70至140mg / dL之间（相当于约35-70mg / dL的LDL-C水平）。现代成人人类的平均胆固醇水平几乎是这些正常值的两倍。
而处于低水平LDL-C范围的婴儿、部落人群和哺乳动物均无ASCVD。
以PCSK9抑制剂的惊人降脂效果，广泛使用可使更多人群达到婴儿水平的30mg/dL，因此目前医学界讨论多以婴儿水平的30mg/dL展开。
那么极低LDL-C是否安全呢？
1、基于进化假说是安全有益的：
因为人类基因的进化速度远跟不上干饭的发展速度
O’Keefe在JACC上发表的综述提到，人类基因组成是经过数百万年积累进化形成的，漫长的进化过程造就了适应旧石器时代狩猎和采集植物的饮食和活动模式，即富含蛋白、不饱和脂肪酸、膳食纤维和维生素等饮食模式，低LDL-C水平（30-70mg/dL）使血管不容易形成粥样硬化。
然而自1万年前人类文明迈向农业时代后，人类的饮食模式发生了巨大的改变，进入现代社会后胡吃海喝的高糖高脂高盐等模式，过高的LDL-C（130mg/dL）是还没进化的基因所不能适应的。
因此我们别无他法，要么调整自己的饮食模式去适应古老的基因，要么改变自身的基因模式去适应现代生活方式，总之就是要降低LDL-C。
2、基于现有临床研究证据：
极低LDL-C的心血管获益明显，但副作用不确定
为研究极低LDL-C对心血管健康的获益和其他组织器官的潜在影响，学者们从先天基因突变和后天药物控制两方面展开研究。
先天性遗传的低LDL-C血症家族研究
由于基因突变可导致的以下六种家族遗传性疾病患者可以终身维持稳定的极低LDL-C水平，突变家系中心血管事件与合并症如下表所示，有两种突变导致LDL-C降低后有利于终身心血管健康，且没有合并症发生，说明极低LDL-C也可以很安全。
尽管另外四种突变显示有合并症，但进一步研究分析似乎与LDL-C降低没有明确关联。
PCSK9：前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型丝氨酸蛋白酶；
ANGPTL3:血管生成素样3；MTP:微粒体甘油三酯转移酶；
ApoB：载脂蛋白B；SAR1B:分泌相关小G蛋白1B；7DHC：7-脱氢胆固醇。
后天降低LDL-C的大规模临床研究
在多项他汀类药物、肠吸收抑制剂和PCSK9抑制剂的相关研究当中，研究者们重点关注了极低LDL-C对大脑认知功能、脑出血风险、新发糖尿病和白内障等的影响。
一系列PCSK9抑制剂的相关临床研究和荟萃分析显示极低LDL-C本身似乎不与这些以往不良事件发生相关，目前可能更倾向于是他汀类药物的其他效应引起。
但由于部分研究存在局限性，例如EBBINGHAUS研究时间较短，纳入人群较年轻等，因此尽管该研究发现使用PCSK9抑制剂依洛尤单抗和安慰剂组患者的认知功能无明显差异，且从机制上看脑细胞合成胆固醇是从头开始不依赖于循环中LDL-C，但依然需要进一步长期监测高危患者可能的记忆/认知恶化。
未来我们需要关注的是什么呢？
我们需要更长时间的观察普通人群的极低水平LDL-C的心血管获益和安全性评价；
我们还需要关注一个问题是，分析这些安全效应结局似乎多数以LDL-C的绝对值进行比较，与“越低越好”的理念相比，“低一点更好”可能提倡的是个体LDL-C水平与自身基线水平相比更低一点，从个体基因差异和临床研究结果看，也更加符合“个体化治疗”的策略。
或许对部分血脂难以降低和容易降至极低的人群来说，也许与自身基线LDL-C相比后的心血管获益与安全性可能是未来的一个研究重点。
参 考 文 献
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转自：双鸭山科研小黑屋
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