从2018年开始，复旦大学邵志敏团队在Molecular Cancer，Cell Metabolism，Cell Research，Cancer Research，Nature Communications ，Journal of Clinical Oncology ，Cancer Cell 等发表了超过100项研究成果，综述及述评文章，在乳腺癌治疗领域取得了重要进展。由于篇幅有限，iNature盘点了邵志敏最近发表的15篇研究成果：
【1】免疫检查点抑制剂在三阴性乳腺癌 (TNBC) 患者中的反应率有限，这表明可能存在额外的免疫逃逸机制。2022年6月29日，复旦大学邵志敏，胡欣及狄根红共同通讯在Science Advances 在线发表题为“In vivo multidimensional CRISPR screens identify Lgals2 as an immunotherapy target in triple-negative breast cancer”的研究论文，该研究使用具有多维免疫缺陷特征的不同小鼠模型，针对疾病相关免疫基因进行了两步定制的体内 CRISPR 筛选。体内筛选表征了不同肿瘤微环境中的基因功能，并恢复了 Ido1 等经典免疫治疗靶点。此外，功能筛选和转录组分析确定 Lgals2 是 TNBC 中涉及免疫逃逸的候选调节剂。机制研究表明，肿瘤细胞固有的 Lgals2 通过 CSF1/CSF1R 轴诱导肿瘤相关巨噬细胞数量的增加，以及巨噬细胞的 M2 样极化和增殖，这导致了 TNBC 微环境的免疫抑制性质。使用抑制性抗体阻断 LGALS2 成功地阻止了肿瘤生长并逆转了免疫抑制。总的来说，该研究结果为 LGALS2 作为 TNBC 中潜在的免疫治疗靶点提供了理论基础。
【2】免疫检查点抑制剂对三阴性乳腺癌（TNBC）有很好的疗效；然而，它们仅使一部分患者受益，强调了共同靶向替代途径和选择最佳患者的必要性。2022年3月25日，复旦大学邵志敏，江一舟及王中华共同通讯Molecular Cancer 在线发表题为“Combined angiogenesis and PD-1 inhibition for immunomodulatory TNBC: concept exploration and biomarker analysis in the FUTURE-C-Plus trial”的研究论文，该研究在 FUSCC 队列中进行了探索性分析，以描述一种新的患者选择方法和 TNBC 免疫治疗的可操作靶点。该研究发现CD8 阳性可以识别 TNBC 的免疫调节亚群，更有可能从免疫治疗中受益，并且血管生成是促进检查点阻断的可行靶标。该研究进行了 II 期 FUTURE-C-Plus 试验，以评估在晚期免疫调节 TNBC 患者中联合 famitinib（一种血管生成抑制剂）、camrelizumab（一种 PD-1 单克隆抗体）和化疗的可行性。在 48 名入组患者中，客观缓解率为 81.3%（95% CI，70.2-92.3），中位无进展生存期为 13.6 个月（95% CI，8.4-18.8）。没有报告与治疗相关的死亡。CD8 和/或 PD-L1 阳性肿瘤患者从该方案中获益更多。PKD1 体细胞突变表明更差的无进展生存期和总生存期。总之，该研究证实了三联方案在免疫调节性 TNBC 中的有效性和安全性，并揭示了结合 CD8、PD-L1 和体细胞突变来指导临床决策和治疗的潜力。
【3】2022年3月11日，复旦大学邵志敏，赵超及江一舟共同通讯在Cell Metabolism 在线发表题为”The microbial metabolite trimethylamine N-oxide promotes antitumor immunity in triple-negative breast cancer“的研究论文，该研究结果为微生物-代谢物-免疫串扰提供了新的见解，并表明微生物代谢物，如 TMAO 或其前体胆碱，可能代表一种新的治疗策略，以提高 TNBC 免疫治疗的功效。
【4】2022年2月1日，复旦大学江一舟及邵志敏共同通讯在Cell Research 在线发表题为”Comprehensive metabolomics expands precision medicine for triple-negative breast cancer“的研究论文，该研究揭示了 TNBC 代谢组学的临床意义，它不仅可以优化转录组亚型系统，还可以提出新的治疗靶点。该代谢组学数据集可作为促进 TNBC 精准治疗的有用公共资源。
【5】2021年12月1日，复旦大学附属肿瘤医院柳素玲/张立行/邵志敏和复旦大学脑科学研究院张孝勇教授合作在Cancer Research 杂志在线发表了题为“ALDH1A1 activity in tumor-initiating cells remodels myeloid-derived suppressor to promote breast cancer progression ”的研究性论文，该研究证明ALDH1A1酶活性促进乳腺肿瘤的生长。这项研究阐明了ALDH1A1酶活性如何调节免疫系统促进肿瘤的发展，发展了恶性乳腺癌的新治疗策略他。
【6】52020年8月13日，复旦大学邵志敏及余科达共同通讯在JAMA Oncology 在线发表题为“Effect of Adjuvant Paclitaxel and Carboplatin on Survival in Women With Triple-Negative Breast Cancer，A Phase 3 Randomized Clinical Trial”的研究论文，该 3 期随机临床试验在中国 9 家癌症中心和医院进行。该研究表明紫杉醇加卡铂方案是可手术的 TNBC 患者的有效替代辅助化疗选择。在分类亚组中，应进一步研究对 PCb 敏感的 TNBC 子集。
【7】2020年6月1日，复旦大学邵志敏团队在Journal of Clinical Oncology 在线发表题为“Adjuvant Capecitabine With Docetaxel and Cyclophosphamide Plus Epirubicin for Triple-Negative Breast Cancer (CBCSG010): An Open-Label, Randomized, Multicenter, Phase III Trial”的研究论文，这项随机、开放标签的 III 期试验是在中国进行的。该研究发现将卡培他滨加入 3 个周期的多西他赛，然后加入 3 个周期的含卡培他滨而非氟尿嘧啶的 3 种蒽环类药物组合可显著改善 TNBC 的 DFS，且没有新的安全问题。
【8】2020年11月10日，复旦大学邵志敏，胡欣及江一舟共同通讯在Cell Metabolism 在线发表题为“Metabolic-Pathway-Based Subtyping of Triple-Negative Breast Cancer Reveals Potential Therapeutic Targets”的研究论文，该研究使用多组学数据库（n = 465，是迄今为止最大的数据库）调查了TNBC中的代谢失调。该研究分析证明了TNBCs的代谢异质性，并使针对独特肿瘤代谢谱的个性化疗法得以发展。
【9】2020 年 11 月 10 日，复旦大学上海癌症中心邵志敏，胡欣，国家人类基因组研究中心黄薇共同通讯在 Nature Communications 上在线发表了题为 “Characterization of the genomic landscape and actionable mutations in Chinese breast cancers by clinical sequencing” 的研究论文，该研究收集了1134例配对的乳腺癌标本和外周血标本，并统计所有乳腺癌患者的基本临床病理信息，全面分析乳腺癌队列的基因组数据，绘制出国内首个千人乳腺癌基因变异图谱。这也是目前最大规模的单中心中国人群乳腺癌基因突变图谱。这项研究提供了中国乳腺癌最大的基因组图谱、突变特征和潜在的分子靶点的数据，对中国乳腺癌患者精确治疗的临床意义和转化价值有重要的指导意义。
【10】2020年11月5日，复旦大学邵志敏等团队在Journal of the National Cancer Institute 在线发表题为“Molecular features and functional implications of germline variants in triple-negative breast cancer”的研究论文，该项研究利用复旦大学附属肿瘤医院325例三阴性乳腺癌患者全部基因测序数据，进一步研究中国三阴性乳腺癌患者胚系基因变异的分子特征及其临床意义，有望使三阴性乳腺癌精准治疗“云开雾散”。研究发现，16%的三阴性乳腺癌患者存在至少一种致病或可能致病的胚系变异；54.1%的胚系变异可见体细胞等位基因特异失衡；与高加索人或非洲裔美国人患者相比，中国乳腺癌患者RAD51D胚系变异比例较高。中国患者“特有”的RAD51D胚系变异会引起RAD51D蛋白较不稳定，进而导致同源重组修复缺陷。临床实践证实，存在这部分患者的肿瘤对药物PARP抑制剂较敏感。
【11】2020年7月27日，复旦大学邵志敏及王中华共同通讯在Cell Research 在线发表题为“Molecular subtyping and genomic profiling expand precision medicine in refractory metastatic triple-negative breast cancer: the FUTURE trial”的研究论文，该研究对难治性转移性TNBC患者并进行分层，并归入以下七个方面之一：（A）含有卡培他滨/吡替替尼，（B）具有CDK4 / 6抑制剂/雄激素受体抑制剂，（C）抗PD- 1/nab-紫杉醇（D）PARP抑制剂等。该研究纳入69例意向性治疗（ITT）患者中，有20例（29.0％）实现了客观反应率。结果表明，在ITT人群中，尤其是免疫疗法（C组）达到了最高的客观反应率（52.6％）。TOP2A和CD8免疫组织化学评分的体细胞突变可能具有预测TNBC免疫调节亚型免疫治疗反应的潜力。总之，Ib / II FUTURE阶段试验提出了TNBC治疗的新概念，证明了基于亚型的靶向治疗难治性转移性TNBC的临床益处。
【12】2019年9月3日， 中科院上海生理生化细胞所曾艺团队与复旦大学邵志敏团队等人在Cell Research 杂志发表题为“Protein C receptor is a therapeutic stem cell target in a distinctgroup of breast cancers”的研究论文，该研究发现PROCR可作为生物标志物将TNBC分层为临床相关亚组，并可为该肿瘤亚型提供新的靶向治疗策略。
【13】2019年3月８日，复旦大学邵志敏、上海市健康与疾病基因组学重点实验室黄薇、复旦大学石乐明、上海科技大学生命科学与技术学院王鹏团队等人在Cancer Cell上在线发表了题为“Genomic and Transcriptomic Landscape of Triple-Negative Breast Cancers: Subtypes and Treatment Strategies”的研究论文。该研究全面分析了465例原发性三阴性乳腺癌（TNBC）队列的临床，基因组和转录组学数据，研究结果提供的TNBC综合概况将作为进一步推进TNBC理解和精确治疗的参考。
【14】2019年3月16日，复旦大学邵志敏、余科达及柳素玲共同通讯在Science Advances 在线发表题为“The endogenous retrovirus-derived long noncoding RNA TROJAN promotes triple-negative breast cancer progression via ZMYND8 degradation”的研究论文，该研究发现人内源性逆转录病毒来源的LncRNATROJAN（特洛伊），就是一个潜伏在人体内的特洛伊木马，它在三阴性型乳腺癌细胞中过表达，促进三阴性乳腺癌的进展。
【15】2018年４月１０日，复旦大学邵志敏研究组等人在Nature Communications上在线发表了题为“Characterization of PIK3CA and PIK3R1 somatic mutations in Chinese breast cancer patients”的研究论文，该研究确定PIK3CA（44％），PIK3R1（17％），AKT3（15％）和PTEN（12％）中的体细胞突变在中国乳腺癌患者中普遍且多样化，并鉴定出60个新突变。提高了对乳腺癌中PI3K有影响突变的理解，并且对精确肿瘤学中PI3K靶向治疗具有重要意义。
三阴性乳腺癌 (TNBC) 是乳腺癌的一种异质性亚型，缺乏雌激素受体、孕激素受体和人表皮生长因子受体 2 的表达。与其他乳腺癌亚型相比，由于更恶性的生物学行为、更高的早期复发率和有限的治疗选择，TNBC 的预后较差。最近，免疫检查点抑制剂的癌症免疫疗法的出现改变了许多恶性肿瘤的治疗模式。
几项 3 期临床试验表明，免疫检查点抑制剂联合辅助化疗可能对一些 TNBC 患者产生临床影响。然而，免疫检查点抑制剂具有不良副作用，并且不能在大部分患者中实现持续的临床反应，这表明发现以前未知的促进肿瘤细胞免疫逃避的基因和其他免疫治疗策略的重要性。
针对疾病相关免疫基因的体内 CRISPR 筛选识别候选肿瘤相关免疫基因（图源自Science Advances ）
已经进行了大量研究以了解肿瘤微环境 (TME) 中免疫细胞和肿瘤细胞之间的成分和相互作用。CRISPR 筛选显著增强了基因组编辑，并使得识别与免疫治疗反应相关的先前未知基因成为可能。与体外 CRISPR 筛选相比，体内模型可能是筛选肿瘤-免疫相互作用的更相关设置。此外，鉴于免疫系统的复杂性，最好在高通量体内 CRISPR 筛选中对肿瘤应用几种不同的免疫选择压力，以确定临床相关靶点。
在这项研究中，在不同的 TNBC 小鼠模型中在不同的免疫选择压力下进行了针对疾病相关免疫基因 (DrIM) 的体内 CRISPR 筛选。该研究发现了在与不同的浸润免疫细胞进行免疫活动时基因功能的动态变化，并确定 Lgals2 是 TNBC 中涉及免疫逃逸的关键调节因子。
先前的研究表明，编码 galectin-2（聚糖结合蛋白的成员）的 Lgals2 与侧支动脉生成、心肌梗塞、细胞粘附和 T 细胞凋亡有关。然而，Lgals2 与 TNBC 微环境中免疫抑制表型之间的关系仍不清楚。功能和机制研究表明，Lgals2 通过激活集落刺激因子 1 (CSF1)/CSF1 受体 (CSF1R) 轴促进 M2 样极化和巨噬细胞增殖，从而在体内而非体外促进肿瘤生长。总之，该研究结果表明 LGALS2 可能作为 TNBC 的潜在免疫治疗靶点。
参考消息：
https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abl8247
转自：医科研
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