过去20年非小细胞肺癌（NSCLC）治疗发生巨大变化，最先发现约15%肺腺癌具有EGFR突变（EGFRm），后发现3%-7%NSCLC具有ALK重排并随即开发出有效的酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）。本文分三部分概述了EGFR和ALK靶向治疗的发展、主要耐药机制、克服耐药的策略和未来研究方向。
EGFR、ALK基因突破与药物发展时间线
一、二、三代EGFR TKI药物的由来，您了解吗？
EGFR是ErbB受体酪氨酸激酶（RTK）家族成员，与配体结合后诱导受体二聚化、酪氨酸磷酸化和下游信号通路激活，如RAS-MAPK、PI3K-AKT和JAK-STAT，使细胞生存生长。EGFR在多种非恶性组织表达，NSCLC在内的多种上皮癌中过度表达至少5倍。
一代药物
一代可逆EGFR-TKI吉非替尼和厄洛替尼最初在未经选择NSCLC中的客观缓解率（ORR）为10-20%，中位无进展生存（PFS）约3mo，不吸烟和亚裔患者ORR较高。后续研究发现这些患者有EGFR激酶域改变，最常见的激活突变是19号外显子缺失和L858R点突变，导致EGFR-TKIs敏感性增加100倍。前瞻性研究证明吉非替尼或厄洛替尼治疗此类患者的ORR均优于化疗（～75% vs <40%）和中位PFS（8-10mo vs 4-8mo），确立了EGFR-TKIs治疗EGFR mNSCLC的一线地位。
一代EGFR-TKIs治疗通常会在1年内发生获得性耐药，最常见耐药机制是EGFR T790M突变（～60%），这一突变增强激酶与ATP亲和力，限制厄洛替尼和吉非替尼结合。
二代药物
临床前数据预测二代不可逆泛ErbB抑制剂阿法替尼和达克替尼可克服EGFR T790M耐药，但临床研究未能证实，这是因为野生型EGFR受抑致，皮肤和胃肠道毒性反应使得无法使用克服EGFR T790M耐药所需浓度药物。不过FDA最终批准二药作为一线治疗，因为相比一代药物，二代药物提高约8mo中位总生存（OS）。但由于奥希替尼的出现，现在二代药物的临床定位有些尴尬。
三代药物
奥西替尼是三代不可逆EGFR-TKI，对经典EGFRm和T790M耐药突变具有更强作用和选择性。奥西替尼虽是几种药物外排转运体的底物，如渗透性糖蛋白（Pgp）和乳腺癌耐药蛋白（BCRP），但它与这些转运体的亲和力低，使其穿透血脑屏障后能在脑脊液中停留更长时间，因此CNS活性高于早期EGFR-TKIs。
一代EGFR-TKIs致T790M获得性耐药患者奥西替尼治疗的ORR优于化疗（71% vs 31%）和PFS（10.1 vs 4.4mo），包括CNS转移患者（中位PFS 8.5mo和4.2mo）。2015年FDA加速批准用于EGFR-TKI进展的EGFRT790M阳性NSCLC，2017正式获批。
FLAURA研究比较了奥西替尼与吉非替尼或厄洛替尼一线治疗EGFR mNSCLC的疗效，中位PFS改善（18.9mo vs 10.2mo），CNS进展发生率更低（6% vs 15%），OS更长（38.6 vs 31.8mo），奥西替尼成为EGFR mNSCL的标准一线治疗。其他正在研究的三代EGFR-TKIs包括nazartinib、lazertinib和aumolertinib，rociletinib、mavelertinib、avitinib和naquotinib的研发已停止。
ALK-TKI的起源与发展
ALK重排最先在NSCLC中发现，后续发现3%-7%NSCLC中有>90个ALK融合。ALK重排导致ALK激酶和相关下游细胞信号通路结构性激活，如RAS-MAPK、PI3K-AKT和JAK-STAT，细胞异常增殖和生存。携带ALK重排的肿瘤生存依赖ALK信号。
一/二代ALK-TKIs
ALK重排的发生与腺癌、年龄较小、极少吸烟史相关。克唑替尼是首个在ALK重排NSCLC患者中进行评估的靶向治疗药物，最初作为MET抑制剂使用，但在筛选中发现也是有效的ALK和ROS1抑制剂。I/II期研究显示，对ALK重排NSCLC的ORR约60%，在2011获FDA批准，自此晚期NSCLC治疗全面走向向个体化治疗。随后III期研究表明，克唑替尼治疗ALK重排NSCLC疗效优于化疗。
与早期EGFR-TKIs相同，克唑替尼获得性耐药也很常见，多发生在1年内（中位PFS 7.7-10.9mo）。更有效的二代ALK-TKIs如赛瑞替尼、阿来替尼和布加替尼，最初用于克服克唑替尼耐药，对克唑替尼进展NSCLC具有活性，并因CNS穿透性改善而提高疗效，并取代克唑替尼成为晚期ALK-重排NSCLC一线治疗（III期研究证实阿来替尼疗效优于克唑替尼，12个月PFS为～65% vs ～45%，中位PFS 24-26mo）。
洛拉替尼
洛拉替尼是三代、选择性、高效ALK/ROS1-TKI，能克服早期ALK-TKIs获得性耐药，广谱对抗ALK激酶域耐药突变。鉴于ALK重排NSCLC的高CNS转移（60%-73%），故药物设计时已考虑如何减少洛拉替尼外排，增加CNS内积聚，I期研究证实4例患者脑脊液与血浆洛拉替尼平均比率0.75 ，表明洛拉替尼显著的CNS穿透性。全球II期研究证实，接受过至少一次ALK-TKI治疗的患者洛拉替尼的ORR为47%，颅内有效率63%，对二代ALK-TKI治疗后耐药的患者疗效更好，ORR和中位PFS分别为40%和6.9mo。应注意，洛拉替尼对二代ALK-TKIs耐药相关突变肿瘤的疗效更高，表明这些肿瘤仍依赖ALK信号。基于此，2018洛拉替尼加速获批治疗一线阿来替尼或赛瑞替尼进展的ALK重排NSCLC，或克唑替尼序贯至少一种其他ALK-TKI失败的NSCLC。
最近III期CROWN研究显示，洛拉替尼一线治疗明显优于克唑替尼，疾病进展或死亡风险降低72%，CNS进展时间延长（1年时患者生存96% vs 60%），2021年洛拉替尼获批治疗晚期ALK重排NSCLC，包括初治NSCLC。
转自：学术大使
编译：月下荷花
来源：肿瘤资讯
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