抑郁症是目前常见的一种心理障碍疾病，是全球疾病负担的主要因素之一，具有较高的致残率，其症状标准以显著而持久的心境低落为主要特征。而研究发现抑郁症症状时间越长，患者认知障碍越严重，强烈的悲观情绪甚至会导致自杀。
近年来，抑郁症的发病率越来越高。据世界卫生组织统计，全球抑郁症发病率约 11% ，高发人群多为脑力劳动者。一项对抑郁症患者进行 10 年随访的研究发现，65% ～ 70% 的抑郁症患者因会出现多次复发的情况而需要进行预防治疗。此外，抑郁还会增加由心脏病、脑血管疾病等引起的死亡风险。
但目前有关抑郁症的发病机制仍不十分明确，研究抑郁症的确切神经生物学机制主要受限于其复杂性以及与其他合并症的关联。因此，合理的抑郁症动物模型对于研究抑郁症发病机制、药物筛选以及指导临床用药尤为重要。
动物模型的缺陷在于其认知度和情感能力与人类不同，但近年来，抑郁症动物模型不断得到完善。现通过介绍不同抑郁症动物模型，以寻求生理病理学现象与人类抑郁症尽可能高度相似的动物，主要采用应激、药物、手术等造模方法构建合理有效的抑郁症动物模型，为抑郁症发病机制的研究和临床治疗提供参考。
抑郁的致病因素复杂且与其他精神疾病的共患率高（如焦虑症、恐惧症、精神分裂症等），很难在疾病之间保持严格的界限，而抑郁动物模型是了解其病理机制的关键之一。
本文主要针对目前常见的抑郁动物模型的建立方法、特点、评价指标等方面进行了总结，并介绍了抑郁动物模型在中医药抗抑郁研究中的应用进展。
实验动物的选择
随着对抑郁症临床和实验研究的不断进步，越来越多的动物被用于抑郁症动物模型的研究，以期寻找一个适用于人类抑郁症的动物模型。
啮齿动物
啮齿类动物是最常用的动物模型，具有价格低廉、饲养方便、易于繁殖、造模周期短、可塑性及稳定性较强等诸多优势，在评价抗抑郁药物效果中取得了一定成果。但由于其与人类吻合性较低，因此在研究抑郁行为及中枢调控机制方面限制较大。常用动物品系有 C57BL/6、 ICＲ，KM、小鼠、Sprague- Dawley、Wistar 大鼠等。
非人灵长类动物
非人灵长类动物由于与人类在进化上高度相似，亲缘关系较近，故有发达的中枢神经系统结构。此外，它们的生活习惯和人类吻合性较高，可以通过学习不断增强认知能力从而逐渐社会化，有高级认知并表达一系列情感的能力，在抑郁症行为和中枢神经系统研究方面有较大优势，是较为理想的抑郁症模型动物。
有研究表明，利用恒河猴建立冬季抑郁模型，可更好地模拟季节性情绪障碍患者的行为学变化；食蟹猴抑郁行为主要体现在蜷缩、睁眼、活动度降低等方面，由于食蟹猴群体具有严格的社会等级，可能更适合应激性抑郁模型的研究。
转基因动物
随着转基因技术的迅速发展，出现了利用转基因动物来构建抑郁症模型。这种转基因动物一般来自自然突变或近交系，目前常用品系有 Fawn Hooded 大鼠、Hinder Ｒesistant Line 大鼠、Tryon Maze Dull 大鼠、 Swim Low-active Model 大鼠、Flinder Sensitive Line 大鼠和 Wistar-Kyoto 大鼠等。
其他动物
斑马鱼 Danio rerio 与哺乳动物在遗传和生理上高度同源性，正迅速成为生物医学中一种新型模型生物，可用于分 析与抑 郁、焦虑的心理药理学治疗相关 的学习和记忆变化。
树鼩 Tupaia belangeri chinensis 作为新型抑郁动物模型，与啮齿类动物相比，有许多灵长类特有表型，并且由于对应激极度敏感和雄性间好斗的特点，更适合于社会挫败应激相关的抑郁模型建立、机制研究和新药开发。
建模方法
基于“行为学变化相似性”原则，不同的抑郁动物模型得以建立。常见的抑郁动物模型有应激法、糖皮质激素诱导法、利血平诱导法、脂多糖诱导法、手术造模、基因敲除及联合应用造模法等，不同的建模方法涉及不同的实验程序，每种动物模型各有优势，但同时存在一定的不足。
应激造模
慢性轻度应激(CMS) 模型
原理：使动物长时间地接受轻度应激刺激，模拟人们在日常生活中所遇到的“困难”，造成动物心理上抑郁，该方法可模拟出抑郁患者核心症状之一，即快感缺乏。
造模方法: 给予实验动物一系列严重的外部刺激( 如剥夺食水、颠倒昼夜节律、限制活动、夹尾、噪声等) ，持续时间 为 3～ 4 周，实验动物对愉快事件的反应会降低。
慢性不可预见性轻度应激(CUMS) 模型
原理: 通过长期、随机给予不同的温和应激因子刺激动物，模拟人类在慢性、低水平应激源导致的抑郁状态。
造模方法: 与CMS 类似，但相应刺激强度减弱。将实验动物单笼饲养，每天随机给予 2 ～ 4 种以下应激因子，持续 4 周: 电击足底( 36 mV，每次刺激持续时间为 10 s) ; 冰水游泳( 4 ℃，5 min) ; 夹尾( 2 min) ; 噪声( 3 h) ; 禁食( 24 h) ; 禁水( 24 h) ; 热应激( 45 ℃，5 min) 等。该造模方法是目前应用最为广泛的一种经典抑郁模型。
通常单类重复刺激在正常条件下会引发适应性反应，但慢性不可预知温和刺激模型可以克服这种适应性，并使动物产生长期有效的抑郁情绪。该模型是在一段时间内，对动物进行一系列重复且不可预测的温和性刺激，从而诱导动物产生一些抑郁样行为。这些刺激具有如下特征:
强度温和，不会对动物本身产生持久的影响
发作较慢，刺激会持续数周并反复发作
不可预测，每个单独的刺激持续时间，方式均有所不同
慢性不可预知温和刺激模型一旦诱发大鼠行为改变，将持续约 3 个月，且大多数抑郁行为可以通过抗抑郁药物逆转。
该模型刺激温和、可靠性强、具有高度有效性、与人类抑郁症吻合程度高，可以更好地模拟人类长期在各种环境中受到的各种低水平刺激所引起的反应，被认为是目前最经典的动物模型。但其造模时间长、工作量大，常用来研究抑郁症发病机制及抗抑郁药物作用机制。
获得性无助( LH) 模型
原理: 实验动物在反复遭遇不可控的恶性刺激后，即使面对可逃避环境，仍表现出逃避行为缺失现象，可模拟人类对现实的绝望和无可奈何的行为及心理状态。
造模方法: 该模型由 2 部分实验组成，第一部分为诱导期：将小鼠放入调控箱内，每日给予固定次数不可预测和逃避的足底电击进行诱导训练; 第二部分为条件性回避反应测试期: 在诱导训练结束后，给予动物条件刺激( 灯光) 、灯光+非条件刺激( 电击) ，抑郁动物出现逃避失败次数显著增加。
获得性无助模型是让实验动物处于无法预测和控制的应激环境中，一段时间之后，该动物的学习能力会有所欠缺，自发性活动越来越少，同时也会出现体重减轻、运动减少、攻击性降低等现象，与人类抑郁症状有一定相似性。而这一系列的行为均可以在抗抑郁药物的作用下得到改善，目前已经发现了几种对该模型具有潜在治疗作用的新型化合物。另有研究表明，在获得性无助模型中，经过代谢组学分析发现动物体内的谷氨酸盐、半胱氨酸、脯氨酸等氨基酸的代谢以及糖代谢、脂代谢均有一定紊乱，这为抑郁症发病机制的研究提供了新依据。获得性无助模型药理学预测性良好、对常用抗抑郁药物均具有选择性和特异性，但获得性无助症状是否为抑郁症患者特有尚未被证实。现常用来进行抗抑郁药物初步筛选、抑郁症发病机制研究。
慢 性 社 会 失 败 (CSDS) 模型
原理: 等级研究表明，被同一物种的优势个体“从属”的动物会遭受压力信号，从而产生类似于抑郁患者观察到的社交回避、兴趣缺失、焦虑、不爱运动等的异常变化。
造模方法: 将实验动物引入新的环境中，在受到3次物理击败后，将 2 种动物分开，并允许有视觉、嗅觉和听觉上的接触 24 h，重复操作 10 d。
慢性社会失败模型是指在原生动物活动范围内多次引入攻击性和侵略性更强的同一动物，使其对原有动物造成一定精神压力而表现出情绪低落的现象，即相当于居住者和入侵者的测试。在居住—入侵测试中，居住者会由于多次被攻击压迫而表现出斗争消极状态，主要表现出以社交退缩和快感缺乏为特征的行为。现常用来进行抗抑郁药物的研发。
单一物理应激模型
慢性束缚应激(CＲS)
原理: 动物长时间束缚于密闭空间内，起初表现出焦虑、易怒，并尝试逃脱，最终感到逃脱无望便产生类似于人类的绝望、乏力等症状。
造模方法: 将实验动物置于有通气孔的聚酯透明材料所制的可调节圆柱形束缚器内，每日束缚 3 h，连续 28 d。每日应激阶段禁食禁水。
该模型制备简单，刺激性小，可以部分描述心理应激状态，且与人类抑郁症相似程度高，常与慢性不可预知温和刺激模型联合制备，用来进行抑郁症整体评价的相关研究。其缺点为动物易产生适应性。
慢性强迫游泳应激( CF- SS)
原理: 动物短期内处于不可避免的环境中，起初会在水里不断挣扎并试图逃脱，多次逃逸失败后便放弃挣扎，漂浮在水面上，表现为不动的姿势，即“绝望”状态。
造模方法: 将实验动物置于盛有水的透明玻璃缸中，25 ℃温水游泳，每日 15 min，连续 14 d; 或( 10±0. 5) ℃冷水游泳，每日 5 min，连续 20 d。
慢性强迫游泳实验产生的不动可被视为促进动物适应和生存的认知功能的转换。记录 6 min 内实验动物的不动状态。使用一定的抗抑郁药物可以缩短实验动物静止不动的时间。自20世纪 70 年代以来，强迫游泳实验一直用于测试药物的抗抑郁潜力，其成本低廉、操作简便、结果可靠，常用来进行抗抑郁药物的初步筛选以及对抑郁模型动物的行为改变进行评价。然而有研究人员认为，强迫游泳实验不能较好地体现抑郁症患者的核心症状、实验过程中的不动状态没有确切解释，且对强迫游泳实验是否是一种好的抑郁症模型表示怀疑。
药物诱导模型
药物诱导模型主要是基于药物之间的相互作用而产生，以抑郁症的单胺假说和炎症因子假说为基础，主要用于筛选专一性靶点的抗抑郁药物。这些模型操作简单，周期较短，但可信度低，与人类抑郁症的发病机制有显著差异，因此不能广泛应用，只能用作抗抑郁药的初步筛选测定。
糖皮质激素诱导模型
原理: 糖皮质激素可导致实验动物下丘脑-垂体-肾上腺轴亢奋，造成负反馈机制受损，体内糖皮质激素呈高水平表达，与临床抑郁患者一致。
造模方法: 腹腔重复注射皮质酮或促肾上腺皮质激素或地塞米松等。
在正常情况下，压力诱导的下丘脑-垂体-肾上腺轴激活后皮质类固醇释放。然而，在糖皮质激素水平升高所反映的病理条件下，可能会发生脑损伤，如海马神经生成减少，CA3 中树突分支减少等。该模型可以使动物的活动明显减少，蔗糖偏好程度降低，海马区和前额叶皮质也发生了一定变化，但应用一定的抗抑郁药物可以逆转以上抑郁样行为。然而，外源性皮质酮给药后观察到的皮质酮血浆水平与慢性应激后观察到的皮质酮变化并不完全相同，可能原因为与慢性应激模型相比，糖皮质激素诱导模型可以更稳定地提高动物体内的皮质酮水平，从而引发中枢下丘脑-垂体-肾上腺轴负反馈调节机制失调，体现了该模型良好的实验可控性。此外，该模型还具有简单易行、造模周期短等优点，但存在一定副作用。
利血平诱导模型
原理: 利血平通过消耗脑组织中的儿茶酚胺和 5-羟色胺( 5-hydroxytryptamine，5-HT) 贮存来抑制中枢神经系统活动，可引起啮齿类动物体温下降、上眼睑下垂、快感缺失、体重减轻、运动能力减弱等。
造模方法: 大鼠急性抑郁造模，单次腹腔注射利血平 4 mg·kg－1 ; 大鼠慢性抑郁造模，重复腹腔注射利血平 0. 5 mg· kg－1，每日 1 次，持续 10 d。
该模型造模时间短、操作简单、动物痛苦较轻，但其动物死亡率高、模型病理过程与个体抑郁不一致，常用来筛选中药有效治疗成分、评价药物疗效。研究发现，利血平诱发的抑郁症与雌性大鼠的氟西汀敏感性升高、乙醇摄入量增加有关，而雄性青春期大鼠则与这种消耗量无关。因此，该模型目前也用于探讨青春期女性抑郁与饮酒之间的关系。
脂多糖( LPS) 诱导模型
原理: 激活动物体内的外周或中央天然免疫系统，促使炎性细胞的释放，产生神经炎症，致使动物出现自主活动力降低、快感缺乏等抑郁样行为的变化。
造模方法: 可采取腹腔或脑室内注射脂多糖，诱导抑郁小鼠模型。造模方法简单，易操作，引起的免疫激活和行为改变与人类抑郁的临床症状相似，研究对象多为小鼠。
手术造模
双侧卵巢切除( OVX) 模型
原理: 雌激素对于调节情绪、习惯和认知功能的脑中枢有多重影响，卵巢摘除后，会导致雌激素水平短时间内急剧下降，实验动物出现蔗糖偏好程度降低及绝望行为等抑郁症状。
造模方法: 麻醉大鼠或小鼠后，实施双侧卵巢切除手术。操作简单，可重复性高，致病机制与临床女性患者的病理机制吻合度高，仅限雄性动物模型的研究。
双侧嗅球切除(OB) 模型
原理: 嗅球位于端脑前端，其损伤会造成边缘-下丘脑轴的紊乱，引起情绪、行动和内分泌异常; 实验动物出现易怒性、高活性、高情绪性等抑郁样的表现。
造模方法: 麻醉实验动物，一般采用嗅球吸除法摘除双侧嗅球。
临床研究表明，抑郁症患者对嗅觉的敏感性显著降低，其降低程度与症状的严重程度有关。因此，嗅觉系统的功能障碍与抑郁行为之间存在强烈的联系。目前嗅球切除是最常用的手术造模方法，嗅球位于端脑的前端，常与边缘系统的相关功能有关，对于情绪、行为以及内分泌均有一定影响。因此如果手术将大鼠的嗅球切除，会降低被动回避反应并升高血浆类固醇水平，从而导致抑郁样行为，如快感低下、空间学习和记忆障碍、食欲和性欲减退等，应激反应和攻击行为会相应增强。同时，炎症和皮质酮水平升高，5-羟色胺能神经传递发生改变，这与抑郁症患者的神经生化机制改变相一致。抗抑郁药物治疗可以使嗅球切除模型大鼠的抑郁行为恢复正常。嗅球切除模型稳定性好、无药物交互影响、实验误差小。该模型不仅可用于抑郁症的神经生物学和抗抑郁作用机制的研究，还常用来进行抗抑郁药物的二次筛选。
卒中后抑郁( post-stroke depression，PSD) 模型
原理: 卒中可干预神经发生，降低齿状回新生细胞向神经元的分化，增加对星形胶质细胞的分化，使得大鼠产生快感缺失、绝望行为等抑郁样症状。
造模方法: 基于大脑中动脉闭塞( MCAO) 与空间行为限制联合应用，建立 PSD 抑郁模型，即用 2 h 缺血辅以 1 周的空间行为限制，于 4 周后成功诱发 PSD 模型。
脑卒中后抑郁较一般的抑郁症更为复杂。脑卒中后抑郁模型由于具有多种病因特征而较难制备，目前应用较少。根据其病理特性，最常使用的为复合模型，即先诱发脑缺血，然后诱发抑郁症，为相应的临床治疗奠定了基础。该模型虽制备过程复杂，但对于肢体瘫痪、行动不便的临床脑卒中患者产生的抑郁样行为具有较高的还原度，是研究脑卒中后抑郁病理机制和临床治疗的良好模型。
血管性抑郁( vascular depression，VD) 模型
原理: 全脑缺血损伤通常引起严重的神经损伤，并对海马功能产生负性影响，导致小鼠体内单胺类递质水平降低、 自发性活动减少等。
造模方法: 采用血管抑制来模拟缺血和低灌注损伤所致的抑郁模型，即暴露小鼠双侧颈总动脉，止血夹阻断血液2次，每次5 min，持续15d。
基因敲除
原理: 研究表明一些基因与抑郁的发生关系密切，通过采用基因敲除技术，敲除目的基因可诱导抑郁表型或抗抑郁表型动物模型。研究发现，SET( 5-HTtransporter) 、α2 adrenergic recep- tor 基因敲除小鼠出现抑郁样行为的变化，可能是一种研究抑郁机制的理想模型。另外，NAT (noradrenaline transporter)，DAT( dopaminetransporter)，5-HT1A( 5-hydroxytriptamine 1 A) 基因敲除小鼠表现出抗抑郁特征，此模型有助于抗抑郁药的研究。
造模方法：通过转基因或敲除条件基因神经递质、受体或转运蛋白来构建小鼠抑郁模型已经显示出良好的构建有效性，这些动物均表现出对治疗的抵抗性以及压力的敏感性增加。
抑郁症是一种多基因疾病，基因与环境因素相互作用，故单个基因突变的抑郁症模型无法完全揭示抑郁症的病理机制，且该模型价格昂贵，因此临床应用受限。
科研人员在抑郁症基因组学领域取得新进展
联合应用造模法
为提高动物模型的可靠性和实验数据的准确性，一些学者通过联合应用几种造模方法成功诱导抑郁动物模型，例如 CUMS 结合孤养刺激造模法、CUMS结合OB造模法、CUMS结合OVX 造模法。联合应用造模法可靠性高，可模拟多种抑郁症状，但在抑郁研究中的使用性可能收到限制，因为抑郁非单基因导致，但是造模时间长，过程复杂。
应激法抑郁动物模型具有很高的特异性，可以模拟出与人类抑郁相似的症状，有利于抑郁病因或药物的研究; 糖皮质激素、利血平和脂多糖诱导的抑郁动物模型可用于抗抑郁药的筛选，造模时间较短; OVX 模型适合于女性抑郁患者的病理机制研究; OB 模型被广泛应用于抑郁发病机制的研究和抗抑郁药物的筛选 ; PSD 模型适合于卒中后抑郁的病理学机制研究; 基因敲除模型可更好地研究抑郁的分子和细胞机制及特定基因的生物学作用 ; 研究人员可根据不同的研究目的，选择合适的建模方法。
抑郁动物模型的评价
通过动物的情绪、自主活动力、学习记忆能力、饮食、体温等方面来评价，如体质量、摄食量及行为学指标的检测，包括糖水偏好试验、强迫游泳试验、悬尾试验、旷场试验、休克逃避试验、条件性恐惧试验、高架迷宫试验、颅内自刺激试验、新颖性抑制喂养试、莫里斯水迷宫试验、Y迷宫试验等。不同模型各有其优缺点和适用范围，适合不同的抑郁症状和表现，供研究者基于不同的研究目的和方向去选择; 同时应考虑到性别在抑郁模型中的差异反应。
未来抑郁动物模型研究仍存在一些问题及挑战。抑郁动物模型尚不能全部反应患者症状的复杂性和强度，如在啮齿动物等身上无法观察到类似于人类出现的无价值的感觉、过度内疚感、反复出现的死亡念头、自杀的想法或企图自杀的行为等抑郁症状。在现有的啮齿类外，重视非人灵长类抑郁动物模型的研究，更精准地模拟临床抑郁患者的状况，是今后研究的重点之一。
单一方法诱导的抑郁动物模型，可能存在出现“假阳性”抑郁结果，影响实验结果的准确性。未来，可考虑采用多种抑郁动物模型造模方法联合应用，从而提高数据的准确性；同时，可尝试将抑郁动物模型结合现代新技术和交叉学科，如与代谢组学技术、肠道菌群、免疫、蛋白质组学等联合应用，从而深入探究抑郁的病理、药物作用机制。人的抗压能力因人而异，那些可成功适应压力的个体被称为有“复原力”，反之为“易感型”个体，准确筛选出抑郁动物模型中的“易感型”个体，可提高动物模型的成功率与实验结果的可靠性。一方面可考虑观察造模前后行为学指标的变化，剔除无显著性变化的个体; 另一方面，可利用现代科学技术，进一步确定有“复原力”与“易感型”个体间的差异标志物，还可起到提前预防和治疗的作用。
本文结语
抑郁症是一种复杂的疾病，影响因素诸多。动物模型的建立成为人们研究抑郁症神经生物学基础的可行方法之一。一方面，动物模型可以阐明抑郁症的神经生物学机制以及检验新的神经生物学假设，另一方面，根据现有的抗抑郁药，人们可以使用动物模型来检验新的假设并确定新的靶点，以进行更好的针对性治疗。迄今为止，已经有十几种动物模型被用于筛选和探寻抗抑郁药物，虽然现有的抑郁症动物模型存在一些局限性，但其在一定程度上对于了解抑郁症的发病机制、鉴定抗抑郁药的新靶标及进行抗抑郁药的药效研究均不可或缺。且对于研究抑郁症的特定方面，不同的模型具有不同的优势。动物模型的建立、验证和改进在揭示抑郁症的发病机制及药物研发中起着关键作用。
目前可用的抑郁症动物模型在不断改进，新的突变小鼠和令人关注的基因靶点不断被开发和研究。未来有关抑郁症的研究应为减少对药物反应的关注，更多地关注于揭示潜在机制的模型和系统。多种动物模型交叉使用，以期深入了解抑郁症的发病机制及抗抑郁药物的作用机制，从而为目标患者开发出更高效的治疗方法。
转自：MDL科研助手
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