CNS快讯 | 我国科研团队发现O-GlcNAc修饰通过铁自噬和线粒体自噬调控铁死亡

铁死亡是一种近年来新发现的细胞程序性死亡形式，以铁依赖的脂质过氧化的积累为主要标志。铁死亡已被证实与氨基酸、脂质、过氧化物等多种代谢因素相关，多个代谢通路参与铁死亡的调控。然而，在铁死亡的早期，细胞如何应对并调控铁死亡的压力尚待研究。

近日，南开大学生命科学学院合作团队一研究发现，蛋白的O-GlcNAcylation修饰在铁死亡过程中发挥重要作用，揭示了铁死亡发生早期细胞应对铁死亡压力的调控机制。相关研究于近日发表在《Cell Discovery》上。

该研究人员发现，O-GlcNAcylation修饰作为细胞的营养和压力感受器，在铁死亡的压力下迅速升高；若用小分子抑制剂抑制或用siRNA敲低催化O-GlcNAcylation修饰的酶阻止修饰升高，会极大促进铁死亡的进程。进一步的研究发现，抑制O-GlcNAcylation修饰可以促进铁自噬，释放出储存在铁蛋白中的铁；大量释放的铁被转运至线粒体中作为缓冲，然而，降低O-GlcNAcylation修饰后，线粒体发生破碎，并进一步发生线粒体自噬，将线粒体中的铁释放出来，促进铁死亡的进程。

在进一步的研究中，研究人员发现细胞中存储铁的蛋白铁蛋白FTH具有O-GlcNAcylation修饰，发生修饰的位点在FTH的S179位。当S179发生突变，无法进行O-GlcNAcylation修饰后，FTH-S179A大大增加了和其自噬受体NCOA4的结合，被转运至溶酶体降解，释放出其中储存的铁，从而增强了细胞对铁死亡的敏感性。

总之，该研究聚焦于铁死亡压力下细胞应对铁死亡所采取的措施，揭示了铁死亡早期细胞的应对机制，扩展了铁死亡的调控网络。本研究对进一步应对铁死亡相关的疾病也有一定的指导意义。