对患者的影响。与观察性研究的结果一致，一些小型随机对照试验（RCTs）的证据支持体力活动在肾脏疾患者群中的益处。不幸的是，针对日常体力活动的干预研究几乎是缺乏的，因为大多数RCT只评估了中等强度的有氧运动的效果，每次运动时间为30-90分钟。一些研究使用了力量训练或有氧和力量训练的联合方案；然而，这些研究通常是短期或中等强度的（8-12周），力量不足，只报告了血压等测量的中间终点，并且有中度到高度的偏倚风险。
在过去的5年里，两个独立的研究小组对研究运动干预对肾脏疾病患者（包括肾移植受者）的影响的RCT进行了系统回顾。结果测量包括生活质量、身体素质、肌肉力量、心率变异性、炎症和营养标志物以及CKD的进展。这两项研究报告称，与常规护理的效果相比，定期运动训练（有氧和/或阻力运动）改善了透析患者的身体素质、肌肉力量和生活质量。此外，定期运动改善了肌肉和心血管功能。这两篇系统综述都强调需要对CKD早期和肾移植后的患者进行更多的研究，以及对心血管危险因素和长期结果进行研究。
自这两篇系统综述发表以来，已经有来自RCTs的新发现报道（表3）。不幸的是，这些研究并没有解决对早期CKD患者、肾移植受者或长期研究的需要。对现有的RCTs中的偏倚风险进行了评估，并对证据的强度进行了评估。所有的研究都有中等程度的偏倚风险。对所有肾病患者来说，最有力的证据是心肺功能、肌肉力量和生活质量（证据等级I或II）。心血管健康标志物的证据水平为中等（II或III级），透析患者的结果不一致。一些正在进行的RCT有望为肾病患者的运动益处提供进一步的见解（表4）。
心血管健康和炎症。运动对CKD患者心血管健康和炎症影响的证据非常稀少。运动可以通过改善射血分数、脉搏波速度、心率变异性和Baroreflex敏感性来改善透析患者和非透析CKD患者（3-4期）的心脏健康。在持续12周的干预（有氧运动和力量训练）后，已经观察到有益的心脏效果。此外，在透析依赖型和非透析型CKD患者中，运动能明显改善传统的心血管风险因素，包括血压、血糖控制、血清脂质状况、腰围和内脏脂肪。一些研究表明，体力活动对炎症标志物有积极影响，显示C-反应蛋白（CRP）、高灵敏度（hs）-CRP和IL-6在CKD患者中的水平下降。2014年的一项研究显示，非透析性CKD患者的定期步行导致T淋巴细胞和单核细胞的激活减少，并伴随着系统性炎症的改善。
调查体力活动或运动对肾移植后心血管和代谢风险因素的影响的RCTs很稀少，有很高的偏倚风险。在一项针对540名肾移植受者的横断面研究中，体力活动与代谢综合征、心血管疾病史以及胰岛素、甘油三酯和hs-CRP水平呈反比。然而，另一项针对肾移植受者的RCT研究发现，体力活动对心血管和代谢风险没有影响，尽管该研究没有衡量体力活动对这些因素的影响。一项为期3个月的以计步器为基础的干预性研究对代谢参数有良好的短期影响，包括肾移植受者的血压和高血糖症。在肾移植受者中进行的两项小型RCT显示，运动训练改善了心率变异性、脉搏波速度和巴氏敏感性，与非透析性CKD患者的运动训练效果相似。这些特定的干预措施可能会使肾移植受者的心血管预后更好。
葡萄糖耐量。据我们所知，只有三个小型的RCTs（<30名患者）研究了运动对CKD患者糖化血红蛋白（HbA1c）水平的影响。其中一项研究（29名患者）显示，12周的有氧运动后，HbA1c水平有所改善，而另一项针对T2DM和CKD肥胖患者的研究，发现运动对HbA1c水平没有影响。第三项RCT包括25名血液透析患者，显示运动训练（每周3-5次，平均12个月）对葡萄糖耐量有好处。
在肾移植受者中，体力活动和饮食摄入都是决定移植后体重增加的重要因素，但目前还缺乏改善有糖尿病风险的移植受者的葡萄糖耐量的干预措施。一项调查葡萄糖不耐受的肾移植受者的RCT显示，生活方式的改变（包括运动计划和减肥咨询）改善了餐后2小时的葡萄糖水平。这些发现强调了生活方式调整在管理移植后糖尿病风险方面的重要性。鉴于缺乏对CKD患者和肾移植受者改善葡萄糖耐量的干预研究，对其他人群的研究可能有助于确定改善葡萄糖耐量和降低这些人的T2DM风险或严重程度的方法。
对普通人群中的高危人群进行的几项干预研究强调了体力活动对预防T2DM的有益作用。患有糖尿病前期的人，如果能够将他们的日常体力活动水平从中等强度增加到剧烈的强度，或者进行最剧烈的（除步行外的活动导致中度或大量出汗或呼吸困难）、有组织的闲暇体力活动，与那些不能增加日常体力活动强度的人相比，患T2DM的可能性降低51-63%。在老年T2DM患者中进行的LOOK AHEAD试验的数据支持联合生活方式干预（减少热量摄入和增加体力活动）对促进体重减轻、降低HbA1c水平和心血管风险因素以及改善活动能力的功效。然而，由于该试验没有降低心血管事件的发生率，因此根据无效性分析，该试验被提前停止。
肾脏功能。由于观察到运动，尤其是剧烈运动，可以在易感患者中诱发暂时性的蛋白尿，因此过去曾对肾脏疾病患者的体力活动和运动的安全性提出质疑。然而，运动引起的蛋白尿通常是良性的和短暂的。尽管剧烈运动有这些急性影响，目前的证据表明，参与体力活动对CKD患者是安全的，不会对肾功能产生不利影响。不幸的是，运动对CKD进展的有益影响的证据水平很低，但现有证据确实支持体力活动对肾功能的有利影响。一项大型的观察性研究显示，不参加运动与新发肾病的风险高出57%。一项基于人群的大型纵向研究显示，年龄≥65岁的成年人，较高的体力活动水平与低水平的体力活动相比，肾功能快速下降的风险降低28%。在26名CKD患者中进行的一项小型试点研究结果显示，定期的水上运动导致血清胱抑素C水平下降，并改善肌酐清除率和心肺功能状态，这表明定期的水上运动可能是CKD患者的一种合适的运动类型。
体力活动对肾功能的有利影响的机制是多样的，与对血压、体重和葡萄糖耐量的影响有关。此外，实验结果表明存在着肌肉与肾脏的串联，即收缩肌肉（体力活动）可能会刺激肌肉分泌组或肌肉因子的产生，如IGF-1、肌肽、IL-6和TNF，这反过来又会影响生长并刺激受损肾脏的再生。一种新的肌肉分泌的因子，follistatin相关蛋白1，似乎通过依赖一氧化氮合成酶的机制促进内皮细胞功能和缺血组织的血管再生。这样的途径为体力活动可能产生的保护作用提供了一个假定的分子基础，值得进一步探索。值得注意的是，大多数评估基于运动的干预措施对肾脏疾病进展的影响的研究都是通过血浆肌酐衍生的措施来评估肾功能的变化。评估硬性肾脏终点的研究，如终末期肾脏疾病或移植失败，需要有足够的时间。
身体功能和生活质量。一些研究表明，运动可以改善CKD各阶段患者的肌肉力量、心肺功能、身体功能和生活质量。重要的是，CKD患者和肾移植受者对运动的合成代谢反应与健康对照组相当，在有氧运动和阻力运动相结合后，在肌肉纤维组成和心肺功能方面的反应相似。Meta分析数据显示，所有测试的运动方案都增加了肾病患者的心肺功能。即使是短至12周的干预，对身体功能的有益影响也很明显。总之，大量的证据支持运动在改善心肺功能和肌肉力量方面的功效，并且是改善CKD患者身体功能的前提。然而，与运动的研究相比，我们没有发现任何研究调查日常体力活动对CKD患者的心肺功能、肌肉力量或身体机能的影响。
运动干预，如有氧运动、阻力运动或两者的结合，对肾脏病患者的身体功能和健康相关的生活质量也有有利的影响，特别是在透析的患者。据我们所知，只有两项RCT评估了运动干预对肾移植受者自我报告的身体功能和生活质量的影响。这两项研究都显示了积极的效果，并表明有氧运动结合阻力训练可能比单独的有氧运动更能改善身体机能。有必要研究日常体力活动对CKD患者生活质量的影响。
大量的证据强调了定期运动训练对肾脏病患者的肌肉力量和心肺功能的积极影响，表明无论CKD阶段或移植状态如何，都可以用运动方案来解决骨骼肌萎缩和心肺功能低下的问题；然而，仍然需要关于长期结果的纵向数据，包括肾功能下降和死亡率，以及基于RCT的证据，证明运动和体力活动对肾脏病患者的心血管健康结果的有益影响。
改善结果的机制
体力活动或不活动对肾脏疾病的影响是复杂的，涉及多个器官、组织和途径的相互作用（图4）。多种经典的风险因素，包括血压、血脂异常和高血糖，都会受到定期体力活动的有利影响。低度炎症作为肾脏疾病中器官损伤的一个因素，对肌肉质量和功能有不利影响，其重要性已得到公认；然而，目前的数据表明，体力活动对炎症、代谢和身体组成的影响是体力活动对肾脏疾病患者的益处的基础。
对骨骼肌的影响。过去5年的证据推动了一种新的模式，即骨骼肌是一种活跃的旁分泌和内分泌组织，具有抗炎和代谢的特性，可以通过体力活动和运动激活。肌肉通过释放肌动素发出的信号可以影响器官，如胰腺、肝脏、肾脏、大脑、脂肪组织和骨骼。肌动素通过增加脂肪分解影响内脏和皮下脂肪组织。定期运动还能诱导抑制TNF，TNF部分产生于内脏和皮下脂肪组织。迄今发现的肌肉源性肌动素包括生长/分化因子8、白血病抑制因子、IL-6、IL-7、脑源性神经营养因子、IGF-1、成纤维细胞生长因子、follistatin相关蛋白1和含纤连蛋白III型域。来自收缩肌肉的信号被认为可以发挥一般的抗炎和代谢作用，保护器官免受炎症驱动的疾病过程，包括动脉硬化、胰岛素抵抗、神经变性和癌症。据推测，运动诱导的肌动素释放有助于急性局部抗炎反应，以及增加胰腺功能增加胰岛素敏感性，增加脂肪组织氧化和改善内皮功能和血管再造。
肌肉分泌组的发现为运动的系统效应提供了分子基础；然而，肌肉因子的数量很大，其调节也很复杂。此外，肌肉分泌组的调节可能受到疾病状态的影响，如代谢综合征、肥胖症和高血糖症。有文献记载，运动对肾脏疾病患者的炎症标志物的影响，以及肌肉-肾脏串扰的证据和肾脏损伤实验模型中肌肉信号的肾保护作用，都表明肌肉信号是一个值得进一步探索的领域。更好地描述肌肉分泌组的特征、其在体力活动中的调节及其对肾脏和其他器官的影响，最终可能使CKD患者的运动干预得到优化。
肌肉健康的临床重要性反映在对肾脏疾病患者的身体组成和结果之间的关系的研究中，正如肥胖悖论所说明的那样--与普通人群的研究结果相反，肥胖与透析患者的生存结果改善有关。然而，使用多频生物阻抗测量获得的数据显示，透析患者的瘦肉组织质量和脂肪组织质量在健康对照组的第10至90百分位的，比那些瘦肉组织和脂肪质量极低或极高的患者的生存率要高。这些结果表明，身体成分而不是BMI本身与结果有关。
然而，生物阻抗测量用于评估身体各部分组成的有效性可能是次优的，肌肉间、肌肉内和肌细胞内脂肪的个体间测量的巨大差异阻碍了解决围绕肥胖悖论的辩论。对肌酐合成率的评估，可以从定时的尿液排泄或透析液中的肌酐排泄中得出，可以提供一种评估肌肉质量的替代方法。这种方法的优势在于它不受肌肉间或肌肉内脂肪的影响，因为肌酐合成率与功能性肌肉质量直接相关。
24小时尿肌酐排泄量被认为是评估普通人群和非透析性CKD患者的肌肉质量的黄金标准。肾移植受者的数据说明了这种评估肌肉质量的方法的相关性，如果不对肌肉质量进行调整，BMI不能预测死亡率或移植失败。然而，通过24小时尿肌酐排泄量对肌肉质量的调整，突出了BMI与死亡率和移植失败的强烈正相关。这些数据表明，如果充分考虑到肌肉质量，BMI就会成为脂肪质量的衡量标准，而脂肪质量是肾移植受者长期不良后果的主要风险因素。有趣的是，低肌肉质量，如24小时尿肌酐排泄量低，与死亡风险的增加密切相关，而与BMI无关。此外，24小时尿肌酐排泄量与体力活动水平密切相关（图3c）。这些数据表明，24小时尿肌酐排泄量的评估提供了一种廉价且容易获得的方法来评估肾病患者的肌肉健康。
肾脏疾病作为一种多发病的临床现象，强调了解决CKD患者的一般风险因素和一般损害和保护途径的重要性。并发症，如心力衰竭，在肾病患者中很突出，并直接影响到治疗效果。在肾脏病患者中观察到的常见的合并症与与体力活动不足有关的合并症有很大的相似之处，后者被描述为“体力活动不足的疾病群”，包括糖尿病、心血管疾病、痴呆症、抑郁症和各种类型的癌症。迫切需要重新思考肾脏疾病患者的管理，更加注重对共病的评估和治疗。在这方面，值得肾脏病学家考虑的是，体力活动不足是这些合并症的一个共同驱动因素。有效改善体力活动有可能对不同的疾病领域产生有利的影响，包括心脑血管代谢因素、精神和认知状态以及生活质量。
对临床实践的建议
对CKD患者和移植后的患者进行体力活动作为一种干预措施的理由很充分。KDIGO建议，肾脏病患者应每周进行五次中等强度的体力活动，每次至少30分钟；但这一指南是根据普通人群的数据推断出来的，并基于这样的假设：肾脏病患者和普通人群中不运动的相对风险和干预的效果是相似的。
遗憾的是，针对肾脏病患者的明确的循证运动方案，以及如何在肾脏患者群中实施体育锻炼管理的指导，都是缺乏的。适当的基础设施和专家监督，以促进肾脏病患者的运动计划，在大多数国家，这不是标准的肾病护理的一部分。此外，据我们所知，大多数国家的医疗系统对肾脏病患者的运动训练不提供或提供有限的报销。相比之下，许多国家在心脏疾病后的康复方面确实存在这样的基础设施和报销制度--因此，肾病患者在克服运动障碍和寻找合适的运动设施方面基本上没有得到支持。据我们所知，日本是唯一一个为糖尿病患者和透析前CKD 4-5期患者提供运动训练的国家，而且是由国家医疗保险系统支付的。
然而，即使没有针对肾病患者的循证运动方案，现有的数据也可以为管理策略和此类方案的内容提供参考。目前的证据表明，即使是适度增加体力活动的水平，也有助于降低死亡率。因此，肾科医生应与患者讨论体力活动的风险和益处，以澄清与不运动相关的不良后果的风险，体力活动对CKD患者来说通常是安全的，以及即使是适度的活动水平也可以获得的益处。护理人员必须认识到，行为方式对生活方式干预的成功至关重要，在为肾脏疾病患者设计干预策略时必须考虑到这一点。
一个简单的短期家庭有氧运动处方，如快走或骑自行车，每周至少三次，每次30分钟至1小时，已被证明可以改善身体功能和减少心血管风险。这种方法为改善肾脏病患者的活动和体能提供了一种简单、廉价和安全的方法。然而，肾脏病患者的运动能力低下，会大大妨碍他们遵守增加日常体力活动的建议的能力。在身体状况严重下降的患者中，心肺功能差、肌肉质量低和肌肉功能下降，限制了身体能力，因此需要通过力量练习和有氧运动训练来具体解决。任何干预性方法的目的都应该是恢复患者的身体功能，以便随后增加日常体力活动。
有组织的有氧运动可以作为增加心肺功能的基础。此外，阻力运动可以促进合成代谢的触发因素，包括血清IGF-1、睾酮和人类生长激素，这有可能保持和改善肌肉质量，对抗肌肉萎缩，并增加运动能力。肾脏病患者与健康对照组一样适应运动训练方案；然而，建议肾脏病患者在进行有氧或阻力运动时要有专业人员监督，以防止受伤。
在没有关于CKD患者运动类型和强度的具体建议的情况下，根据个人的运动能力调整运动的一般原则适用。美国运动医学会建议每天至少30分钟，每周至少5天进行中等强度的训练，这相当于以最大心率（MHR）的60-75%进行锻炼，以改善心肺功能。衡量适度运动强度的最简单和最常用的方法是使用歌唱测试，即指导患者在运动时可以说话，但在试图唱歌时将会出现呼吸急促的水平。一个估计MHR的简单公式显示在公式1中。MHR=208-(0.7×年龄) (1) 这个公式反映了MHR随着年龄的增长而减少，比如一个30岁的人的运动强度为MHR的65%，相当于至少122次/分钟的心率，而一个70岁的人则为103次/分钟。因此，老年人需要比年轻人更少的运动强度来增加心肺功能。此外，心肺功能低下的人比身体健康的人更早达到建议的强度，即MHR的60-75%，因为心肺功能低下的人需要更快的心率来给工作的肌肉提供足够的氧气。因此，为了改善心肺功能，对于一个严重衰退的70岁肾病患者来说，常规的步行就足够了，而一个30岁的轻度肾功能障碍患者可能需要慢跑才能达到推荐的运动强度。因此，对心肺功能和肌肉力量的评估应该用来根据患者的体适能水平来确定适当的运动强度目标。肌肉力量可以用测力计、力量训练设备或通过询问患者他或她主要遇到什么功能限制来评估。例如，如果患者表示在走楼梯或从椅子上站起来时有困难，可以将这些活动作为运动训练的目标。同样，对于心肺功能很差的患者，可以选择心肺功能作为运动训练的目标。
为了使体力活动和运动能从分解代谢状态向合成代谢状态的有利转变，需要适当考虑营养状况，特别是能量和蛋白质的摄入，以及代谢状况。非透析性CKD患者、透析患者和肾移植患者之间在营养、代谢和心脏危险因素状况方面存在明显的差异；因此，营养建议应根据每个患者的需要来制定。肾脏病患者的营养和体力活动管理的最佳配合还远未确立。然而，这个话题超出了本综述的范围，但不运动的影响和营养状况之间的密切关系，需要在临床实践和研究中采取综合方法。
除了现有的KDIGO指南外，美国生活选择康复咨询委员会（LORAC）在20世纪90年代末为透析患者制作了一份全面的实用康复指南。该委员会制定了实用的肾脏康复策略，以改善患者的生活质量，帮助患者在患病后尽可能正常生活。LORAC设计的实用指南比KDIGO指南使用了更广泛的肾脏康复范围，KDIGO指南的重点是身体康复。相反，LORAC建议，康复计划应基于康复的五个关键领域：鼓励、锻炼、教育、就业和评估。这种方法可以产生对每个患者的个人需求的总体感觉，之后应与患者和家属讨论康复方案。
2011年，日本肾脏康复协会成立，以评估和促进肾脏康复。与LORAC类似，他们采用全面的肾脏康复方法，包括体力活动、心理、职业和饮食咨询。在其他国家也可能存在类似的举措。
糖尿病领域的循证指南也可以帮助指导CKD患者的生活方式计划。例如，IMAGE研究小组审查了与方法的有效性和理论基础有关的各种证据，目的是制定和实施欧洲预防T2DM的指南和培训标准。IMAGE研究小组提出的生活方式建议是基于一些研究，这些研究通过既定的、定义明确的行为技术来改变体力活动和饮食，包括具体的目标设定、通过自我监测来维持，以及参与社会支持。这些建议非常适用于肾脏疾病患者；为此，考虑肾脏人群中确定的体力活动的具体障碍和促进因素将是有益的。此外，如上所述，对心肺功能和力量的评估可以用来针对患者的健康水平进行干预。另外，如前所述，澳大利亚运动与体育科学协会建议将运动生理学纳入肾脏病患者的管理，但由于缺乏政府和医疗保险公司的报销，大多数医疗系统将无法采用这种方法。
行为方法对于实现持续的生活方式改善至关重要。我们认为，护理肾脏病患者的专业人员应该接受行为技术的培训，或者将多学科团队扩展到包括具有行为技术专长的专业人员。在肾脏护理中更好地整合行为方法，不仅可以改善体力活动，还可以改善肾脏营养护理，因为饮食习惯也是由行为因素驱动的。
结论
迫切需要更好地评估和管理肾脏病患者的体力活动不足情况。目前的证据显示，运动干预对CKD患者是有效的、安全的和可行的，无论其阶段或移植状况如何。尽管缺乏具有硬性终点的试验，但经常性的体力活动和运动对心脏代谢风险因素、身体素质和健康相关的生活质量的多种有益影响，值得改进工作，以实施促进体力活动和运动的方案。到目前为止，大多数利用体力活动改善健康结果的努力都集中在透析和晚期CKD患者身上；然而，从公共卫生的角度来看，针对CKD早期阶段的患者的努力可能更有益，因为数据表明，体力活动具有肾脏保护作用，因此可能减缓或防止肾病的发展。
运动的一般效果也可以提供一个有效的工具来解决与CKD相关的多种疾病，未来的研究应该评估不运动是否是CKD合并症的一个共同驱动因素。RCT可能有助于建立基于证据的安全和有效的运动方案的建议，并优化与营养护理的整合。鉴于疾病的巨大负担和与肾脏疾病相关的高额费用，重点应放在保持患者的体力活动上，以维持身体功能和减少发病率。因此，体力活动和运动的管理应该被纳入任何阶段的CKD患者和肾移植受者的肾脏护理中。
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