摘要
肌肉减少症和衰弱症在慢性肾脏病（CKD）人群中普遍存在。肌肉减少症的特点是肌肉质量和功能的丧失，而衰弱则被定义为与对压力的脆弱性增加有关的多系统损害。这两种情况有很多重叠之处，特别是在身体方面：握力低、步速低和肌肉质量低。肌肉减少症和衰弱症都与一系列的不良健康结果有关。虽然目前还没有推荐的药物治疗，但人们普遍认为运动训练和营养补充是维持骨骼肌肉质量和力量的关键干预措施。本综述旨在全面介绍CKD患者的肌肉减少症和衰弱问题。
肌肉减少症源自希腊文（sarcx代表“肉”，penia代表“损失”），由Irwin Rosenberg在1988年首次描述。肌肉减少症最近才被确认为一种疾病实体，在2016年有了国际疾病分类第十次修订版临床修改（ICD-10-CM）（M62.84）代码。衰弱是由老年医学家首先确定的一种临床状况，是一种以功能储备减少为特征的综合征，在遇到压力时更容易出现不良后果。衰弱包括身体、认知和社会因素，构成了比肌肉减少症更广泛的功能范围。然而，这两种情况有相当多的重叠，主要是身体方面的衰弱--握力弱、行走速度慢和体重下降（作为肌肉质量损失的代表），如Fried标准所定义的。
在过去的十年里，我们对这两种情况的理解已经取得了深刻的进展，有关肌肉减少症和衰弱的科学出版物的数量也呈指数级增长。此外，有新的证据显示，在慢性肾脏病（CKD）患者中，肌肉减少症和衰弱与更大的死亡风险有关。重要的是，在临床实践中，肾脏科医生经常遇到因多种疾病而致病的年轻患者，他们的特征与肌肉减少症和/或衰弱一致。因此，“肌肉减少症”和“衰弱”不一定只限于老年人群。本综述全面介绍了CKD中的肌肉减少症和衰弱症，并讨论了治疗干预的最新进展。
流行病学
肌肉减少症在一般人口中的常见程度是衰弱程度的两倍。肌肉减少症可能会导致衰弱；然而，并非所有患有肌肉减少症的患者都是衰弱的。50岁以上的人，肌肉质量每年减少1%至2%，而肌肉力量每年减少1.5%，60岁后增加至3%。在普通人群中，60至70岁的成年人中，肌肉减少症的发病率在5%至13%之间，在80岁或以上的人中增加到11%至50%。 在CKD患者中，报告的肌肉减少症患病率明显不同，从3.9%到98.5%不等，这种差异被认为是由于研究人群的异质性以及在欧洲和北美肌肉减少症工作组提出统一的定义和诊断标准之前，用于评估肌肉减少症或肌肉萎缩的方法不一致。在那些依赖透析的患者中，衰弱的发生率在14%和73%之间不等。
诊断-定义和评估
2010年，欧洲老年人肌肉减少症工作组（EWGSOP）将“肌肉减少症”定义为伴有低肌力和/或低体能的低骨骼肌质量，随后在2018年进行了修订，加入了描述“肌肉减少症”的具体测量截点。其他国际团体也为“肌肉减少症”制定了类似的定义，这些定义的截断点具有种族特征，汇总于表1。评估肌肉数量的技术有很多，包括生物电阻抗分析（BIA）、双能X射线吸收仪（DEXA）、计算机断层扫描（CT）、磁共振成像（MRI）和人体测量法，如手臂中部和小腿围。尽管CT和MRI都被认为是无创性肌肉数量评估的标准，但由于成本高，需要高度训练的人员，以及定义低肌肉质量的临界值不完善，它们并没有被广泛使用。BIA和DEXA更容易用于常规的患者评估；然而，这些方法估计肌肉量的准确性可能会受到CKD或终末期肾脏疾病（ESKD）患者体液状态的影响。然而，可以采取一些措施来提高测量的可靠性和可重复性，包括在周中血液透析疗程结束后间隔15至20分钟后或在腹膜透析患者腹部没有透析液时进行BIA，以反映“干体重”状态。在评估肌肉质量时，多频BIA（5-500 hz）可能比单频BIA（50 hz）更好，因为它受液体过载的影响更小。重要的是，通过认识到定义肌肉数量和质量的技术限制，在2018年修订的欧洲老年人肌肉减少症工作组（EWGSOP2）指南中，低肌力现在已经成为肌肉减少症的主要参数，是衡量肌肉功能的一个更可靠的指标。在预测不良后果方面，它也是一个比肌肉质量更好的指标。
另一方面，在基于人群的研究中，至少有67个测量量表被用来评估衰弱。大体上，有两种不同的模式来概念化衰弱，这导致了不同的测量方法：（i）由Rockwood等人开发的衰弱指数（FI）模型，将衰弱定义为包括认知和情绪在内的多个器官系统的缺陷积累；以及（ii）衰弱表型（FP）模型8，也被称为Fried表型，它将肌肉减少症确定为一个关键的病理生理特征，其中衰弱是由5个标准中的3个或更多标准来定义的，包括衰弱、迟钝、萎缩、衰竭和低体力活动。虽然FI模型在老年医学界被更广泛地接受，但Fried表型是临床研究中最常用的CKD人群衰弱评估工具（占所有研究的72%）。一些研究也使用了修改后的Fried标准进行衰弱评估，用基于问卷的身体功能评估代替了握力和步速的测量，这可能是因为使用这种问卷相对容易和省时。其他在临床环境中检测衰弱的更简单的工具包括由3个部分（平衡、步态速度和椅子站立）组成的简易身体功能评估（SPPB），或单独的步态速度，这两种方法都已被独立验证为预测不良后果。
肌肉减少症和衰弱的发病机理
虽然肌肉减少症和衰弱之间的关系尚未完全定性，但这两种情况在拟议的潜在机制上有许多共同点，涉及多个系统和病理生理过程的复杂相互作用，包括衰老、免疫衰老、荷尔蒙失衡、久坐的生活方式和不良的营养状况，以及其他合并症。具体到CKD，代谢性酸中毒、尿毒症毒素的积累以及临床上稳定的维持性透析患者的慢性分解状态被认为会导致蛋白质生成和降解的不平衡，但尚未被证明会导致肌肉减少症的早期发生。 图1显示了目前对“肌肉减少症”和“衰弱”的发病机制的简化理解。
原发性“肌肉减少症”是与年龄有关的瘦身肌肉量和整体肌肉骨骼系统的退化。目前对衰老的理论理解表明，它是由于维持和修复功能的复杂网络的限制，在整个生命中积累了未修复的分子和细胞损伤而引起的。随着年龄的增长，正常收缩造成的肌肉损伤速度超过了修复和再生的速度。此外，卫星细胞（肌肉干细胞）增殖和更新能力的下降以及线粒体DNA突变的积累导致细胞间和细胞内环境的改变，从而维持分解代谢。此外，大脑老化与特征性的结构和生理变化有关，导致了认知障碍和痴呆症。衰弱与更快的认知能力下降相关，2项广泛的前瞻性研究一直表明衰弱与阿尔茨海默病之间有独立的联系。这一实体被称为“认知性衰弱”。
免疫衰老被定义为免疫系统产生有效的细胞和抗体反应的能力与年龄有关的下降，导致对疫苗接种的反应减弱，对感染、肿瘤和自身免疫性疾病的易感性增加。免疫衰老的标志包括外周血幼稚细胞数量的减少，记忆细胞的频率相对增加，以及“炎症化”，一种低级别的慢性炎症状态。2002年，Leng等人在一项试验性研究中首次报告了循环白细胞介素-6（IL-6，一种促炎症细胞因子）升高与衰弱之间的关系，随后在一些研究中得到证实，这些研究还调查了不同的炎症标志物（中性粒细胞、C反应蛋白[CRP]、肿瘤坏死因子-α[TNFα]和CXC趋化因子配体10[CXCL-10]）以及患有肌肉减少症的慢性疾病患者。此外，在脂多糖诱导的败血症大鼠模型中观察到明显的全身性炎症反应，以及与肌肉质量和力量损失有关的骨骼肌中IL-6和TNFα的表达增加，这些都被同时给予低剂量地塞米松所抑制。TNFα通过Iκβ激酶（IKK）上调NF-κB途径，并诱导MuRF-1表达，从而通过泛素-蛋白体途径引起肌纤维降解。同样，继发性肌肉减少症也发生在其他可能招致炎症过程的系统性疾病中：例如，恶性肿瘤、慢性阻塞性肺病和类风湿性关节炎。综上所述，免疫激活有可能是在肌肉减少症和衰弱的发病机制中导致慢性炎症的一个先导过程。然而，直接因果关系的证据仍有待证明。
生长激素（GH）/胰岛素生长因子-1（IGF-1）轴、性激素和皮质醇的改变被认为是造成肌肉减少症和衰弱的重要风险因素。在肌肉减少症和衰弱的患者中观察到IGF-1和硫酸脱氢表雄酮（DHEA-S）的血清水平大幅降低。绝经后妇女中与年龄有关的雌性激素的迅速减少和老年男性中睾酮的逐渐减少也导致了肌肉质量和力量的下降。在CKD中，除了下丘脑-垂体-性腺和GH/IGF-1轴的失调外，维生素D代谢物、甲状旁腺素和胰岛素抵抗的异常也非常普遍。在一组不同阶段的CKD患者（包括依赖透析的患者）中，较高的血清甲状旁腺激素水平也与定时起床测试的时间有关。这些明显的内分泌异常，再加上营养不良、尿毒症毒素积累、代谢性酸中毒、血管紧张素II水平升高和低度炎症，可能会加剧CKD患者的蛋白质分解。
骨骼肌会随着工作量、张力和营养的变化而不断重塑。导致肌肉减少症和衰弱发展的其他因素包括：由于久坐不动的生活方式或与疾病有关的不动而导致的低体力活动，以及由于厌食吸收不良、获得健康食物的机会有限、进食能力有限或高营养需求而导致的能量或蛋白质摄入不足。此外，Chamberlain等人进行了一项涉及12,270人的基于人口的队列研究，发现社会和行为因素（教育、婚姻状况、生活安排、吸烟状况和酒精使用）在调整年龄和性别后与60至69岁和70至79岁的人的衰弱轨迹显著相关。在进一步调整基线衰弱后，高中以下学历、非婚婚姻状况、吸烟以及家人或朋友对其酒精摄入量的关注仍然与高衰弱轨迹密切相关。
肌肉减少症和衰弱症的临床意义
肌肉减少症和衰弱与老年人的有害结果密切相关，例如跌倒和骨折的风险增加、进行日常生活活动的能力受损、认知功能下降、丧失独立性、需要长期护理和死亡。肌肉减少症和衰弱是一个动态过程，可能会被急性疾病或伤害所诱发或加剧。因此，有必要进行定期评估，以确定病情改善或恶化的速度。有趣的是，Gill等人报告说，在一个社区生活的老年人群中，过渡到更严重的衰弱状态的概率比相反的方式要高得多，而且往往会导致衰弱程度的螺旋式下降，以及残疾恶化、跌倒、入院和死亡的风险更高。 表2总结了总共13项回顾性和前瞻性研究，分别调查了患有肌肉减少症和衰弱的CKD患者的不良临床结果（死亡率和住院率），包括非透析依赖型和透析依赖型患者。这些数据一致表明，肌肉减少症和衰弱在CKD中很常见，与全因死亡率密切相关。
除了上述发现外，越来越多的证据表明，衰弱的肾移植（KT）受者比非衰弱的KT受者更容易出现移植后早期并发症。Garonzik-Wang等人在一项针对183名肾移植受者的前瞻性队列研究中发现，衰弱与移植功能延迟的风险高出约2倍。衰弱的KT受者也更有可能出现谵妄（调整后的几率[aOR]=2.05，95%置信区间[CI]=1.02-4.13），并经历早期再住院（调整后的相对风险[aRR]=1.61，95%CI=1.18-2.19）。同样地，由放射学措施（腰肌衰减和脊柱旁肌肉瘦长量）确定的肌肉减少症与KT患者的等待期死亡率增加有关。使用L3椎体水平的CT成像，显示低骨骼肌质量与肾脏移植出院后30天内更多的再入院，肾脏移植后第一年的总住院时间更长，以及更高的伤口并发症率有关。
考虑到与不良临床结果的关系，在各种护理环境中的高度异质性CKD人群中，可以考虑将肌肉减少症和衰弱评估作为有用的风险分层工具。例如，早期识别CKD患者的肌肉减少症和衰弱，可以及时评估跌倒风险、营养状况和认知功能，以减少伤害风险并提高生活质量。此外，它可能有助于患有ESKD和多种并发症的老年患者在选择透析等治疗方法时的共同决策过程，因为透析有可能挽救生命，但与大量的身体和社会心理负担有关，或者选择保守治疗。在移植前的情况下，在移植评估和选择过程中进行肌肉减少症和衰弱评估，可能有助于识别有风险的患者，以便及时干预，在移植前优化整体健康状况。然而，当把衰弱评估纳入肾移植评估过程时，人们对潜在的意外后果感到担忧，因为衰弱的候选人可能不太可能被列入名单，而早期干预是否能在短期和长期内改善肾移植后的结果尚待确定。
在临床环境中，肌肉减少症和衰弱症并没有得到常规的评估，患者通常被认为是“衰弱”的，这是基于年龄、性别、合并症、临床医生的经验和患者对其衰弱程度的看法等因素。值得注意的是，在一项针对146名血液透析依赖患者的单中心研究中，感知到的衰弱与使用Fried标准测量的衰弱相关性很差，只有不到一半的衰弱患者被他们的肾科医生、执业护士或自己正确识别。同样，加拿大衰弱观察和干预试验（CanFIT）报告说，在一组603名晚期CKD患者中，衰弱的主观测量（基于医生和护士的印象）与使用Fried衰弱标准和简易身体功能评估的客观测量相关性很低。有趣的是，衰弱的主观衡量标准与选择的透析方式（中心内透析）有更大的关联，而客观衡量标准则与全因死亡有更大的关联。
肾脏护理的主要挑战之一是开发一个标准化的定义和筛查工具，可以很容易地实施，及时识别患有肌肉减少症和衰弱的CKD患者，这将有助于实现有针对性的干预发展，改善患者的健康和生活质量，以及优化医疗资源的使用。2018年，美国移植学会（AST）成立了实体器官移植中的衰弱问题工作组，以促进移植界对衰弱问题进行更全面的讨论，探讨在KT评估和器官分配过程中整合衰弱评估的主要障碍，确定临床管理（移植前和移植后）的最佳实践，并为未来研究提出想法。随着医生对“肌肉减少症”和“衰弱症”诊断的兴趣加快，这将推动制药公司加快药物治疗的发展。
肌肉减少症和衰弱症的治疗方法
肌肉减少症和衰弱症的治疗方法有相当多的重叠之处。治疗干预通常涉及多方面的方法，包括运动训练、营养补充和药物治疗以改善身体衰弱、抑郁和认知（表3）。还必须认识到，迄今为止，大多数临床研究都集中在肌肉力量、步态速度和健康相关质量结果上。这些干预措施是否能改善CKD和ESKD患者的整体脆弱性，仍然是个问题。今后，其他的临床结果测量，如住院、骨折率、住院或死亡，将是需要解决的必要措施。
运动
运动是被证实有利于治疗衰弱及其关键组成部分--肌肉减少症的干预措施。 运动对几乎所有的器官系统都有生理影响，特别是肌肉骨骼、内分泌和免疫系统。2009年Cochrane对改善身体功能的渐进式阻力训练（参与者在特定强度下锻炼肌肉，并在整个训练项目中进行调整）进行了回顾，共包括121项随机对照试验（RCT），包括6700名平均年龄≥60岁的参与者，其中大多数是在家庭或健身房/诊所环境中每周进行2至3次的高强度项目。超过一半的临床试验（51.2%）招募了有健康问题、有功能限制和/或居住在医院或住宅护理设施的参与者。尽管不同的研究测量的结果不同，但有证据表明，对下肢肌肉力量有中度到大度的有益影响，对步态速度有中度影响。
同样，2011年Cochrane关于成人CKD运动训练的综述共包括45项研究，包括1,863名患者，参与者的平均年龄从36岁到71岁不等，尽管该综述没有特别关注肌肉减少症或衰弱的CKD患者。最常见的运动训练干预是有氧运动训练，其次是有氧和阻力混合训练、阻力训练和瑜伽。大多数研究包括每周进行3或5次高强度的运动干预，持续8周或以上。据报道，体适能（以有氧能力衡量）、心血管参数（静止收缩压和舒张压）、血清白蛋白和健康相关质量结果都有明显的改善。此外，对评估接受维持性血液透析的成年患者的运动训练有效性的29项临床试验的系统回顾表明，在非透析时间或血液透析治疗期间，适当地规定涉及有氧和/或阻力训练的运动对血液透析患者是安全和有益的。尽管有这些好处，但血液透析患者对运动训练的接受度和长期参与度仍然很低，主要原因是缺乏时间或临床专业知识，临床医生对安全问题的担忧，患者的积极性不高，无法保持所需的运动强度，以及缺乏设备和适当的训练项目。
此外，最近一项涉及18名KT候选人的试点研究显示，每周一次的物理治疗课程和家庭练习使体力活动能力提高了64%，而且患者满意度很高，这表明预康复（增强术前功能能力以提高对预期压力的耐受性的过程）可能是对患有肌肉减少症和衰弱的KT候选人的一种有希望的干预。一些研究还调查了肾移植后康复计划的作用，并证明了心肺功能（峰值摄氧量）、肌肉力量和自我报告的身体功能的改善，而身体成分（身体质量指数、脂肪量、瘦肉量和身体脂肪百分比）没有明显变化。
饮食
饮食干预是一种非药物治疗方式，可以纠正营养不足和解决衰弱综合征的体重下降问题。老年人蛋白质摄入不足的风险较高，与年轻人相比，他们从饮食中摄入相同数量的蛋白质，产生的肌肉蛋白质可能较少。Kerstetter等人曾报告说，在60岁及以上的人中，24%至38%的男性和32%至41%的女性的膳食蛋白质摄入量低于推荐的每日摄入量（每天0.8 g/kg）。有人认为，均衡的蛋白质和能量补充剂可能对预防和逆转肌肉减少症有帮助。然而，2009年的一项Cochrane综述没有发现任何证据表明，在老年人中使用蛋白质和能量补充剂可以改善与肌肉减少症有关的功能。
在CKD人群中，由于一些潜在的有害元素，如高氮废品、磷和酸负荷，限制过量的蛋白质摄入，往往使实现最佳热量摄入的需求变得更加复杂，导致需要补充能量以避免蛋白质能量浪费，这是慢性病患者的营养和代谢失调状态，其特点是同时损失全身的蛋白质和能量储存。表4总结了CKD不同阶段和有足够肾功能的KT患者的推荐能量和蛋白质摄入量。对于3b-5期CKD患者，推荐低膳食蛋白质和热量摄入，因为这些被认为可以减缓肾衰竭的进展，并可能缓解尿毒症。尽管人们担心限制蛋白质饮食会造成蛋白质能量浪费的风险，但使用稳定同位素氨基酸（AA）动力学的研究表明，身体对低蛋白质摄入的适应导致更熟练地使用饮食中的氨基酸和减少尿毒症。此外，最近的一项随机对照试验比较了109名CKD患者的低膳食蛋白与非蛋白质热量补充剂，表明非蛋白质热量补充剂可以提高患者对低蛋白饮食的依从性，对肾功能和蛋白尿产生有益影响。相反，与非透析依赖者相比，HD和腹膜透析患者推荐的每日蛋白质摄入量要求高出2倍，这是由于额外的蛋白质分解代谢刺激，如通过透析损失的氨基酸和白蛋白，以及维持透析时不再关注尿毒症。
药物治疗
尽管在过去20年里，我们对肌肉减少症和衰弱症的发病机制有了更多的了解，但目前还没有推荐的药物治疗方法来治疗这些疾病。睾丸素等荷尔蒙疗法虽然能改善肌肉质量和力量，但与心血管的副作用有关。用IGF-1治疗被发现对老年妇女的骨密度、肌肉力量、肌肉质量或心理功能没有有益影响。有人建议对所有肌肉减少症患者进行25(OH)维生素D水平的测量，如果缺乏，则应予以补充，因为在低水平的个体中适当补充维生素D可以降低跌倒的风险，可能是通过改善肌肉力量和功能。此外，血管紧张素转换酶抑制剂被发现与无心力衰竭的老年患者的肌肉力量和表现的改善有关。虽然维生素D和血管紧张素转换酶抑制剂具有良好的药理学和安全性，但它们在预防和治疗肌肉减少症和衰弱方面的临床效用还有待研究。
慢性代谢性酸中毒会导致CKD患者的肌肉分解，但其治疗往往受到以下因素的限制：缺乏被批准的药物，目前可用的口服碱补充剂（通常含有钠，导致液体潴留）的不良反应，或对低动物蛋白、高水果和蔬菜的饮食坚持不下去。Veverimer是一种新的口服非吸收性聚合物，可选择性地结合并消除胃肠道的盐酸，导致血清碳酸氢盐增加。CKD患者（估计肾小球滤过率为20-40 ml/min/1.73mm2）在使用veverimer治疗时，与安慰剂相比，第52周的血清碳酸氢盐水平正常化或增加。Veverimer治疗还与患者报告的更好的身体功能和改善椅子站立测试的时间有关。
最近，新的治疗药物，如LY2495655（一种结合并中和肌肽的人源化肌肽抗体）和bimagrumab（一种结合II型激活素受体并阻止其配体结合的人源化单克隆抗体）在II期临床试验中被发现可增加瘦体重并改善肌肉表现，包括步态速度和手握力。未来的研究需要证实这些发现，并探索肌肽靶向治疗是否可以减少跌倒风险和身体依赖性。
结论
与20年前相比，今天对肌肉减少症和衰弱的流行病学和病理生理学的许多方面有了更好的了解。肌肉减少症和衰弱症的共识定义的发展促进了临床诊断的一致性和临床试验的患者招募，以及药物发现的加速。为此，我们希望这篇综述能提高治疗肌肉减少症和衰弱患者的医护人员的认识，并采取行动促进早期检测和管理。
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