摘要
肌肉减少症（肌肉质量和肌肉功能的丧失）是预测老年人虚弱、残疾和死亡的一个重要因素，也可能发生在肥胖者身上。肌肉减少症在慢性心力衰竭患者中的发病率会增加。然而，目前的治疗方案很少。主要的干预措施是阻力运动，无论是单独的还是与营养支持相结合，这似乎可以增强训练的有益效果。另外，睾丸激素已被证明可以增加肌肉力量和功能；然而，一个可能的限制是睾丸激素的副作用。其他正在研究的药物包括选择性雄性激素受体调节剂、生长激素、IGF-1、针对肌动蛋白信号的化合物，这些药物都有其自身的副作用。在改善患有或不患有慢性心力衰竭的老年人的肌肉功能方面，有丰富的前瞻性目标，而针对肌肉减少症和心脏衰竭的新治疗策略和化合物的不断发展，使这一领域成为一个令人兴奋的领域。
前言
心血管疾病是一组高发疾病，包括老年人口中的慢性心力衰竭（CHF），受影响的人数约占人口的2%。CHF的发病率随着年龄的增长而强烈增加，55岁以后，男性患者的发病率大约每10年翻一番，女性患者每7年翻一番；因此，大多数CHF患者是老年人，随着总体预期寿命的延长，受影响的人数预计会增加，特别是在亚洲。总的来说，CHF导致了严重的发病率、住院率和死亡率，以及巨大的社会经济负担，关注患者的护理和需求的研究是可取的。有趣的是，射血分数保留的心力衰竭患者表现出高发的“肌肉减少症”。在CHF的晚期，通常会观察到骨骼肌质量的损失（肌肉减少症），这导致降低运动能力和虚弱，这可能是CHF不良后果的一个风险标志。肌肉减少症本身在老年人群中是一种常见的现象，并与死亡率增加有关，与年龄或其他临床和功能变量无关。一项涉及18,000名年龄大于/等于65岁的受试者的回顾性研究显示，普通人群中肌肉减少症的患病率从12.6%（波兰）到17.5%（印度）不等，肌肉减少性肥胖症的患病率从1.3%（印度）到11.0%（西班牙）不等。然而，在一个平均年龄为70岁的约4,400人的队列中，有36.5%的受试者被发现有肌肉减少症，这与女性的心血管疾病死亡风险增加有关，但与男性无关。肌肉减少症也与恶性肿瘤患者的标准R-CHOP化疗不耐受和接受新辅助化疗的卵巢癌患者的生存率下降有关。
心力衰竭中的肌肉减少症
肌肉减少症被认为是一种主要与年龄有关的综合症，最初被定义为与年龄有关的四肢骨骼肌肉流失，低于健康年轻参考组的平均值2 SD，并与一系列不良后果有关。与恶病质不同的是，仅仅通过纵向称量患者的体重来检测无意的体重减轻，并不能诊断出肌肉减少症。
肌肉减少症影响5-13%的60-70岁的老人，以及高达50%的八旬老人。在亚洲，肌肉减少症的发病率被认为在一般老年人口中为4.1%至11.5%。不幸的是，尽管学术界和工业界都作出了大量的研究工作，但仍缺乏决定性和有效的生物标志物，以致难以检测到“肌肉减少症”。因此，“肌肉减少症”的定义已被调整为包括身体功能受损的测量，如行走速度慢和/或握力低，最近还描述了一份针对“肌肉减少症”的生活质量调查问卷。
最近的一项研究表明，在患有扩张型心肌病的年轻患者（<55岁）中，“肌肉减少症”的发病率甚至高达47%。这可能是由于能量代谢异常加上线粒体功能障碍，以及肌纤维从I型过渡到II型所致。在CHF中，观察到膈肌和股四头肌有不同的抗氧化和代谢反应，但有类似的分解代谢反应，即肌纤维蛋白的消耗。CHF患者骨骼肌的分解代谢压力增加，导致运动不耐受、通气效率低下和计时无能，以及胰岛素抵抗，表明分解代谢状态机制对患者有限的功能状态有重要贡献。导致肌肉减少症的另一个因素是不同程度的营养不良，这可能是由炎症细胞因子引起的，这已被认为是导致厌食症的原因。营养不良和肌肉减少症也是康复患者的常见特征，其中营养不良的发生率为49-67%，肌肉减少症的发生率为40-46.5%。然而，在518名中老年男性中，低水平的睾酮或维生素D对肌肉质量和功能没有预测作用，而低IGF-1被发现可以预测>/=70岁男性的步态速度变化。此外，在身体质量指数正常的老年人中，体育活动与心力衰竭和死亡的风险较低有关，与健康饮食无关。相反，老年人的维生素D高度缺乏，这与心力衰竭的风险增加密切相关。
到目前为止，对肌肉减少症患者的治疗选择有限，其中包括（阻力）运动、增加蛋白质和微量元素摄入的营养策略，最后是药物治疗，包括睾酮、生长激素和IGF-1等化合物。
阻力运动经常与营养支持结合使用，它比单独运动更能增加肌肉质量和肌肉力量。补充小剂量肌酸与阻力训练相结合，在12周内提高了老年人的瘦肉质量。在一个以患者为中心的运动方法中，在虚弱的老年人和行动受限的老年人中，体力活动被认为可以提高有效的生活质量和减少虚弱，同时也具有成本效益。在许多心血管疾病中，包括CHF，运动训练已被认为是一种基于证据的治疗策略，对改善高脂血症、高血压和冠状动脉内皮功能等危险因素有预后作用。已有研究表明，运动训练不仅具有心肺保护作用，减缓从心功能不全到（慢性）心力衰竭的转变，而且还能诱导骨骼肌的抗代谢信号，可能是通过诱导PGC1α来实现的。然而，在一项关于重症监护室出院后运动康复对功能锻炼能力和健康相关生活质量的有效性的meta分析评论中，未能发现对这些参数的总体影响。 一个新的有趣的治疗方案是在HF患者中使用神经肌肉电刺激。与传统的有氧运动相比，它似乎是安全的，并能改善功能能力、肌肉力量和生活质量。
由于从30岁开始，睾丸激素水平以每年1%的速度下降，这与肌肉质量和力量的减少有关，已经观察到睾丸激素的下降会选择性地降低下肢肌肉功能，因此，睾丸激素似乎是治疗肌肉减少症的最佳选择。然而，人们担心它会产生过多的副作用，特别是增加前列腺恶性肿瘤和心血管事件的风险。在35项随机对照试验的meta分析中，口服睾丸素诱发心血管事件的风险很大，而经皮或注射睾丸素时则没有看到明显的负面影响。因此，需要对睾丸素的应用途径进行更多研究，特别是在CHF患者中。睾酮可能产生的严重副作用推动了选择性雄性激素受体调节剂的发展，如enobosarm，它显示了睾酮的合成代谢作用，但被认为有较少的严重副作用。然而，MK0773，一种具有雄性激素基因选择性的4-aza类固醇药物，已显示可改善女性的IGF-1水平和肌肉功能，但由于心血管风险增加，试验被终止。
睾丸激素和选择性雄激素受体调节剂的另一种治疗选择可能是使用生长激素和IGF-1，它能诱导肌肉质量和力量。然而，对描述18个独立研究人群的31篇文章的meta分析显示，用生长激素治疗的受试者明显更容易出现软组织水肿、关节炎、腕管综合征和妇科炎症。生长激素/IGF-1轴的上游有几种生长激素分泌物，其中主要在胃底产生的胃泌素已被广泛研究，用于治疗疾病相关的厌食症和肌肉流失的情况，如肌肉减少症和恶病质。胃泌素已被证明能增加癌症恶病质患者的食物摄入量，而且阿纳摩林也能改善肌肉质量，但遗憾的是没有改善肌肉力量。此外，在癌症恶病质的小鼠模型中，胃泌素能防止肿瘤引起的和顺铂引起的肌肉消耗。在顺铂诱导的恶病质大鼠模型中也有类似的效果，生长激素分泌剂己烯雌酚和JMV2894能减轻骨骼肌中钙平衡的失调。
在过去的十年中，肌肉生长的负性调节因子-肌肽（也称为生长分化因子-8）及其主要的结合伙伴-激活素II B受体在肌肉萎缩方面受到广泛关注，有几种化合物正在进行临床开发。有趣的是，在CHF的小鼠模型中，心肌释放的肌肽被证明是参与骨骼肌萎缩的关键因素。然而，中和抗体如MYO-029、AMG 74、LY2495655或可溶性受体诱饵如ACE-11、ACE-031似乎对肌肉质量和力量有实质性的影响，但不幸的是也显示出一些副作用，包括荨麻疹、无菌性脑膜炎、腹泻、混乱、疲劳以及肌肉不自主收缩。
其他增加肌肉质量的选择包括β2-肾上腺素受体激动剂，如沙丁胺醇、克伦特罗和福莫特罗。这些化合物对肌肉质量有有益的影响，很可能是通过诱导肌细胞的蛋白质合成和增加血流量。98 相反，在实验性癌症恶病质中，福莫特罗已被证明可改善肌肉质量，减少恶病质的发展并提高生存率，同时还具有心肺保护作用。它是一种β-1受体拮抗剂，部分β-2受体激动剂，也有5-HT1a受体活性。在老龄大鼠中，它已被证明能显著增加肌肉质量，同时减少脂肪质量，而不会对心脏功能产生负面影响，这使它成为一种有趣的化合物，可用于治疗肌肉萎缩性肥胖症。
慢性心力衰竭中的肌肉减少症向心脏恶病质过渡
慢性心力衰竭中的肌肉减少症最终可能发展为心源性恶病质，这与极差的预后有关。目前心源性恶病质的发病率在目前的心力衰竭人群中估计为10%，与早期高达40%的数字相比有了明显的改善，这被认为是由于心力衰竭本身的治疗得到了改善。然而，其他研究估计CHF的患病率为5-15%，恶病质患者的死亡率从COPD的每年10-15%到CHF和慢性肾脏病的每年20-30%不等。心脏恶病质对CHF患者的预后有极大的影响，18个月的死亡率高达50%，而且在肥胖的恶病质CHF患者中特别高，即肥胖者体重下降超过5%，从而符合恶病质的临床定义。患有心力衰竭的受试者显示出较高的心房颤动率，可能是导致较高死亡率的原因。在严重的CHF患者中，非特异性的β-受体阻滞剂卡维地洛已被证明可以减少恶病质的发展并导致恶病质的部分逆转。然而，虽然心力衰竭药物治疗降低了心脏恶病质患者的数量，但仍有很大的医疗需求，即为那些似乎无法通过标准药物治疗来保护心脏恶病质的亚组患者找到新的策略。最近，一些针对E3连接酶肌肉环指1的小分子化合物显示出治疗实验性心脏衰竭的巨大潜力，通过抑制细胞凋亡和泛素蛋白酶体依赖性蛋白分解来减轻肌肉萎缩和收缩功能障碍。
总之，虽然有了有趣和有希望的发展，但在CHF的肌肉萎缩、肌肉减少症和恶病质方面仍有几个关键点需要解决：（i）不同疾病状态的定义和鉴别，（ii）有助于调整抗萎缩疗法的强大生物标志物，以及（iii）对运动训练与现有药物和/或研究性化合物相结合的更多研究。
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