衰弱和CKD：鸡还是蛋？

衰弱是一个被认为至少部分归因于慢性炎症的过程，其特点是激素变化、厌食、肌肉力量下降和抑郁症。Fried等人（1）的表型定义包括以下任何三项或更多：体重减轻、衰弱、耐力和能量差、迟钝和身体活动水平低。根据这些标准，5,317名参与者的初始队列中的7%和心血管健康研究（CHS）的黑人队列中的12%是衰弱的。这些参与者中衰弱的4年发生率与研究的流行率相似，衰弱者的生存率较低。然而，按照这些标准，衰弱在CKD患者中更为普遍，而且在一些队列研究中也与较低的生存率独立相关（2-4）。

尽管临床表现有重叠，但衰弱在CKD患者中是非常普遍的。许多不同队列的研究已经考察了肾脏功能障碍独立增加衰弱风险的程度，也考察了衰弱发生率大幅上升的肾脏功能水平。Wilhelm-Leen等人（5）使用Mayo二次方程估计肾功能，发现在第三次全国健康和营养检查调查中，根据修改后的衰弱标准，21%的eGFR<45 ml/min/1.73 m2的参与者是衰弱的。之前的两项CHS研究也研究了肾功能下降和衰弱流行率的关系。在其中一项研究中，男性血清肌酐≥1.5 mg/dl，女性血清肌酐≥1.3 mg/dl，与普遍存在的衰弱几率高出近80%有关（2）。在第二项研究中，通过胱抑素C测量的eGFR（eGFRcys）为59-45ml/min/1.73 m2，与流行性衰弱的风险几乎翻倍有关（OR=1.75；95%CI 1.13-2.71），在eGFRcys为44-15ml/min/1.73 m2的人中，流行性衰弱的风险翻倍以上（OR=2.68；95%CI 1.58-4.54）（6）。同样，Roshanravan等人检查了336名转诊到肾脏科的患者队列，并使用CKD流行病学合作方程与胱抑素C、年龄、性别和种族估计肾功能。这些调查者发现，与每1.73 m2的eGFR>60 ml/min相比，每1.73 m2的eGFR<30和30-44ml/min的参与者的衰弱发生率分别高2.1和2.8倍（4）。在患有ESKD的人中，有资料显示，衰弱的发生率接近80%（7）。这些研究强调了衰弱在CKD患者中的普遍性。然而，CKD本身是否会随着时间的推移而导致衰弱的发生，这仍然是一个没有得到充分探索的问题。

在本期的CJASN中，Guerville等人（8）研究了肾功能下降与事件性衰弱的关系，以及肾功能下降是否会比基线肾功能措施更能预测事件性衰弱的时间。研究者评估了多领域阿尔茨海默病预防试验（MAPT）的参与者，这是一项随机研究，旨在评估补充ω-3脂肪酸、多领域干预（包括营养咨询、运动锻炼和认知刺激）或两种干预措施的组合对年龄≥70岁的参与者认知功能变化的效果，为期3年（9）。完成3年干预研究的参与者再被跟踪2年。在研究开始时、6个月和12个月时，根据Fried标准评估衰弱程度，然后在剩下的4年里每年评估一次。肾功能在基线、6、12和24个月时通过CKD流行病学合作方程进行评估，使用血清肌酐、年龄和性别。在有一个以上的eGFR测量的研究参与者中，计算eGFR随时间变化的斜率。eGFR斜率处于最低四分位数（每年>4.1ml/min/1.73 m2）的人被归入快速下降组进行比较。在基线和24个月时不衰弱的参与者中，确定24至60个月之间衰弱的发生率。Kaplan-Meier分析和Cox模型被用来研究这些关联。研究分析在纳入身体质量指数、炎症标志物和糖尿病、高血压、心力衰竭、中风、缺血性心脏病和死亡史后进行了调整。此外，作者还进行了一系列令人印象深刻的敏感性分析。

在原始队列的1,679名参与者中，833人（50%）在基线和24个月时并不衰弱，在研究期间的前24个月内有完整的衰弱数据和至少两次eGFR的测量。队列的平均随访时间为（53±10）个月，5年后的分析队列下降到538人。基线至24个月的eGFR斜率中值为每年每1.73m2 -0.5（四分位数范围，-4.1至3.8）ml/min。在24至60个月期间，11%的参与者变得衰弱。在主要分析中，在Cox调整模型中，快速的eGFR下降与发生衰弱的风险较高有关（HR=1.66；95%CI 1.02-2.69）。在敏感性分析中，这种关联的强度仍然相对不变。当分析以前24个月的平均eGFR代替基线eGFR进行调整时，eGFR下降仍与衰弱发生率有关（HR=1.55；95%CI 1.01-2.40）。无论是将死亡作为混杂因素加入模型，还是用基线eGFR的百分比表示eGFR的变化，都没有明显改变关联。有趣的是，基线eGFR无论是作为连续变量还是作为二元变量（eGFR<60 ml/min per 1.73 m2），在调整后的Cox模型中都与衰弱发生率无关。

这项工作最突出的贡献也许是发现尽管MAPT参与者的eGFR相对保持不变，但快速的eGFR损失与随后的衰弱有关。这项研究的创新之处在于使用了Fried衰弱标准，该标准已在许多队列中得到广泛验证。利用多个时间点进行斜率评估来检查eGFR随时间变化的能力是一个额外的优势。利用多种eGFR截止点变化的敏感性分析有助于提高本研究的稳健性。有些人可能会认为，使用血清肌酐来估计肾脏功能可能会使肾脏功能与衰弱之间的关系复杂化，从而无法得出任何确定的结论。然而，以前的一项研究显示，使用血清胱抑素C计算的eGFR有类似的关联（6）。在3,459名CHS参与者中，除了流行率外，还研究了衰弱发生率。在研究开始时没有衰弱的CHS参与者中，较低的eGFRcys与发生衰弱的风险较高有关（6）。在该研究中，eGFRcys与发生衰弱的关联是分级的，在eGFR范围为15-44ml/min/1.73m2时关联最强（发生率比=2.08；95%CI 1.09-3.98）。尽管这些研究可能没有直接的可比性，因为MAPT队列的eGFR相对保存，而CHS队列的CKD更晚，但这两项研究确实表明，较低的eGFR有助于随后的衰弱。

Guerville等人（8）的研究的主要局限性是，尽管调整了多种已知的导致衰弱和肾功能的因素，但残余的混杂因素可能仍然存在。随着时间的推移，合并症负担的严重程度没有得到考虑，这就使得心力衰竭或糖尿病的恶化有可能部分地解释研究结果。C反应蛋白是用于调整慢性炎症负担的唯一炎症标志物。其他炎症标志物已被证明与衰弱和CKD的关联有中介作用（10）。蛋白尿和其他CKD相关的并发症，包括贫血、酸中毒和维生素D处理紊乱，可能会导致肌肉无力和功能下降--衰弱的关键组成部分--也没有包括在研究分析中。MAPT试验的目的不是为了收集这样的详细信息，因此研究人员无法获得这些数据。尽管如此，该研究结果确实有一些临床意义。

从临床角度来看，评估eGFR的下降速度可能是一个比单一eGFR测量或CKD阶段更重要的衰弱风险指标。eGFR斜率是衡量衰弱发生率的重要指标，这一发现强调了对所有早期CKD患者进行常规检查的重要性。虽然需要研究评估Guerville等人（8）的发现是否在更多的异质性患者群中是一致的，但即使在非老年的CKD患者中，衰弱的高发率也可以得到部分解释。

总之，在基线肾功能相对较好的老年人群中，eGFR的快速下降与衰弱的发生有关。鉴于基线eGFR与事件性衰弱无关，但快速下降却与之有关，那么，是肾脏疾病导致衰弱，还是eGFR的快速下降是衰弱的另一种生物测定？研究结果应在更多的异质性患者中得到证实。研究结果对整个CKD患者群体提出了重要的筛查意义。

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