肾性骨营养不良（ROD）和生长迟缓是小儿慢性肾脏病（CKD）的常见并发症，继发于包括生长激素（GH）代谢受损、甲状旁腺功能低下或亢进、维生素D缺乏、营养不良、性腺功能低下和药物毒性在内的各种异常情况[1]。CKD相关的骨和矿物质疾病（CKD-MBDs）的影响可能是一个短期问题（矿物质代谢异常），但也可能是一个长期问题（ROD、骨折、生长受损、血管钙化和死亡）[1]。这些并发症影响生活质量，因为它们对精神和身体健康有影响，但它们也强烈损害矿物质代谢和骨骼质量，并最终导致心血管疾病，这是儿童CKD的主要死亡原因[1]。
线性生长是儿科患者所特有的：它是一个高度调节的过程，通过骨骼增生和生长板的纵向生长而发生的新骨模型。软骨细胞是这个过程的基石，同时还有GH[2]。三分之一的总生长发生在婴儿期（即生命的头两年），主要取决于营养参数[2]。儿童后期的特点是生长速度不变（但强度低于早期阶段）；这一现象由GH和甲状腺素驱动。当青春期发生时，睾丸激素和雌激素进一步提高生长速度。骨骺软骨在婴儿期、儿童期和青春期要经历一个逐渐成熟的过程。当没有额外的骨骺软骨允许长骨进一步生长时，轴和骨骺之间会发生融合，结束线性生长过程。
在儿童中，骨的形成有两种不同的机制：第一种机制是软骨内层骨化（即通过软骨细胞从生长板纵向生长和骨骼增生来塑造新骨），而第二种机制类似于在成人中观察到的，对应于由成骨细胞和破骨细胞对现有矿化骨组织的骨骼重塑[3]。
生长板是位于长骨的干骺端之间的无血管组织；软骨内膜骨形成对应于其逐渐被骨替代。它的调节与营养、细胞、旁分泌和内分泌因素的复杂连锁反应有关[4]。生长板由三个不同的区域组成：静止区、增殖区和肥大区，每个区域分别包含处于不同分化阶段的软骨细胞，即复制率低的小软骨细胞、复制率高的扁平软骨细胞和处于分化后期的软骨细胞[5]。参与软骨内层骨化的细胞因素包括细胞凋亡、自噬、缺氧和转分化[5]。在参与软骨细胞增殖和分化的旁分泌因子方面，PTH/PTH相关蛋白-受体轴、印度刺猬途径和Runx2转录因子是该级联的关键组成部分，同时还有成纤维细胞生长因子受体和骨形态发生蛋白信号[5]。GH和胰岛素样生长因子-1（IGF-1）显然是参与的最重要的内分泌因素，但雌激素和雄激素也起作用[5]。GH对生长板至少有四个主要作用：(i)增加IGF-1的局部合成以产生旁分泌作用（即增殖软骨细胞的克隆性扩张）；(ii)对细胞分化的刺激作用，使软骨细胞转化为成骨细胞；(iii)增加细胞增殖率；(iv)增加软骨细胞和成骨细胞的蛋白质合成和沉积，从而诱导骨生长[4]。在这一过程中，许多其他信号分子和转录因子也被描述出来，最近Kozhemyakina等人[6]对此进行了全面的回顾。另一个重要的调节器--活性维生素D固醇的作用，特别是在肾脏疾病的背景下，是需要强调的。事实上，1,25-二羟基维生素D[1,25(OH2)D]在体内软骨内化和软骨细胞发育中具有内分泌作用：在肾功能正常的年轻大鼠中，伴随着软骨细胞成熟的改变，1,25(OH2)D增加了软骨细胞的增殖和末端肥大细胞的凋亡。同样，用1,25(OH2)D对软骨细胞系ATDC5进行体外处理，以剂量和时间依赖的方式降低了分化，增加了增殖[7]。
纵向生长始于早期软骨细胞的增殖，随后它们排列成柱状，并成熟为肥大的软骨细胞。柱子的大小取决于软骨生产和骨附着率之间的动态平衡[8]。最终，肥大的细胞死亡，诱发软骨基质隔膜的断裂，从而使来自骨化前沿的入侵细胞（血管、成骨细胞的前体、破骨细胞）在初级骨化中心定居。血管的形成也是这个骨化过程的关键部分，血管内皮生长因子（VEGF）起着关键作用，但也有Runx2、IGF-1和血小板衍生的生长因子[5]。
CKD改变了生长板的形态和动态，但数据提供了不一致的结果：一些作者描述了生长软骨的更大厚度（由于肥大软骨细胞的扩张），而另一些作者发现与对照组相比，年轻的贫血大鼠的厚度减少[8]。总之，生长板长度的增加似乎不是由于代谢性酸中毒或营养不良造成的，而是由于肾衰竭的程度和持续时间[8]。有趣的是，ROD的基本类型可能会改变生长板的形态：在轻度继发性甲状旁腺功能亢进的动物中，与对照组相比，生长板没有变化，而在严重的继发性甲状旁腺功能亢进的动物中，生长板的厚度明显减少[9]。
另一个需要强调的要点是CKD对软骨细胞成熟过程的深刻干扰：贫血大鼠的软骨细胞显示出明显的小尺寸。此外，终末肥大区的软骨细胞体积与纵向生长率之间存在正相关[8]。其他异常情况也被描述在年轻的uraemic大鼠中，如柱子的紊乱，骨/软骨界面的骨骺线不规则，胶原X表达的改变和IGF-1和GH受体表达的减少[8]。最初没有证据表明在CKD的动物模型中，在软骨内层骨化过程中血管生成受到干扰[8]。然而，最近的一项研究强调了CKD大鼠的血管化受损，即初级骨化中心的血管和血细胞减少，血管内皮生长因子表达明显下降[10]。
在年轻的贫血大鼠中使用骨化三醇时也观察到了差异；一些作者报告了对生长板厚度增加的纠正[11]，而其他作者则证明了骨化三醇的抑制作用[9, 12]。在大鼠中，虽然用重组人GH（rhGH）治疗增加了继发性甲状旁腺功能亢进症大鼠的生长板厚度，相反，服用钙三醇减弱了这些反应，从而证明钙三醇抵消了rhGH对大鼠骺端生长板软骨的营养作用，改变了软骨细胞在体内的分化[9]。有趣的是，rhGH似乎对软骨细胞的成熟有好处[8]，IGF-1表达增加，增殖型软骨细胞的数量增加[13]。
在儿童CKD患者中，生长不良发展得很早，影响到这个人群的35%[14]。生长不良的原因是多因素的，包括潜在的可改变的因素（如贫血、耗盐、代谢性酸中毒、营养不良和甲状腺功能减退），但也有不太可改变的因素（如ROD、GH-IGF-1轴的异常、炎症和治疗）[14]。
骨骼矿化缺陷是CKD早期的第一个骨骼异常，发病率随着CKD的进展而增加，在高达80%的透析患者中存在，但骨转换异常在CKD晚期才变得明显[15]。此外，在儿科透析患者中，尽管用活性维生素D类似物治疗，但矿化缺陷仍然存在，因此它与25-羟基维生素D缺乏无关[16]。在透析患者中，高骨质周转率（由于血清PTH水平高和1,25(OH2)D缺乏）是小儿ROD的主要骨骼病变，几乎存在于所有未经治疗的事件患者中，但也可能出现低骨质周转率病变（也称为动态骨病，其特点是PTH和碱性磷酸酶水平低而钙水平升高），特别是当一直使用维生素D类似物和钙盐过量时。低骨转换率和高骨转换率都与血管钙化和严重生长迟缓的风险增加有关。在人类中，CKD对生长板的影响还没有得到彻底的研究，但在高骨转换率的血液透析儿童的尸检研究中，已经描述了明显的软骨侵蚀和异常的血管化[17]。
在患有CKD的儿童中，在接受慢性腹膜透析的个体中，在间歇性的钙钛矿治疗中观察到线性生长的减弱。在这项研究中，Kuizon等人[18]评估了16名经骨活检证实患有继发性甲状旁腺功能亢进症的青春期前患者，他们完成了为期12个月的间歇性降钙素治疗的前瞻性临床试验（在为期12个月的每日降钙素治疗之后），结果显示，在12个月的每日降钙素治疗期间，身高的Z-cores没有变化，而在间歇性降钙素治疗期间则从-1.8 ± 0.3明显下降至-2.0 ± 0.3。最大的降幅出现在发生动态骨病变的患者身上。因此，这些数据表明，大剂量间歇性降钙素治疗会对线性生长产生不利影响，特别是在有动态骨病的患者中。因此，较高剂量的钙三醇或钙三醇的间歇给药时间可能直接抑制终末期肾病患儿生长板软骨中软骨细胞的活性。然而，这些数据是在患者同时服用大剂量钙基粘合剂的时代描述的，因此在2016年，随着维生素D类似物日剂量的降低和无钙磷酸盐粘合剂的出现，这些数据的有效性受到质疑。事实上，在透析患者中使用这种带有大剂量活性维生素D固醇的粘合剂与透析患者继发性甲状旁腺功能亢进症病变的骨骼改善有关，而血清钙水平没有增加[16]。
对于轻度至中度肾功能不全的儿科患者（CKD 2-4期），一旦纠正了所有可能恶化生长的代谢异常（即贫血、低钙血症、高磷血症、代谢性酸中毒、维生素D缺乏和营养不良），应讨论使用超生理剂量的rhGH，因为这已被证明是安全和有效的，可以增加生长和最终成年身高[19] 。除了这些对生长的影响，rhGH治疗也增加了低周转ROD的儿童透析患者的骨形成率；相反，在基线的高周转ROD患者中，钙钛矿治疗削弱了rhGH治疗所观察到的骨形成率的增加[20]。
在本期NDT中，Troib等人对GH治疗在CKD实验模型中的影响提供了新的见解[29]，此外，他们在2013年的研究中证明了GH受体信号在肾切除大鼠骺端生长板的明显抑制[10]。事实上，在这份新报告中，他们证明了在CKD的大鼠模型中，耐力运动和GH治疗的结合能改善骨形成和线性生长。简而言之，肾切除的年轻大鼠显示出骨骺生长板的扩大，这种扩大并没有被跑步机运动完全纠正（胫骨长度除外）。单独运动改善了软骨内层骨化因子的表达，如IGF-1、VEGF、核因子κB配体的受体激活剂（RANKL）和骨钙素。然而，将运动与rhGH治疗相结合，增加了骨小梁的体积，以及Runt相关转录因子2、RANKL和VEGF在生长板上的表达。因此，作者认为，在小儿CKD中结合运动和rhGH的潜在好处可能会改善生长和骨质。
身体活动的潜在有益影响已被提出来，因为运动被证明可以改善大鼠IGF-1的肌肉表达[21]。众所周知，与健康人相比，患有CKD的成年人是不活跃的；在这种情况下，较低的身体活动水平与较高的死亡率有关。在CKD中，针对增加体适能和身体活动的干预措施似乎是有效的，并可能有多种潜在的好处[22]。有关身体活动的建议已被纳入《肾脏病：改善全球结果》CKD指南，其中建议患者在一周的大多数日子里进行30分钟的中等强度的运动。像步行这样简单、流行和便宜的运动似乎与明显的健康益处有关。更剧烈的运动需要更多的监督，但可以安全地开给有各种合并症的患者，而且可能与更大的健康收益有关[23]。
在健康儿童中，体育活动已被证明与更好的骨骼状况和骨量有关（通过双能X射线吸收仪评估），但与生长的改善无关[24, 25]。关于儿科CKD的身体活动的数据很少[26]。初步数据表明，患有CKD的儿童和青少年的体力活动明显低于推荐水平；但是，身体活动对结果的影响还没有在儿科CKD患者中得到仔细评估[27]。然而，最近的数据显示，在44名CKD患儿的12周干预试验中（基于计步器），身体活动的变化与身体机能的显著提高有关[28]。尽管在长期结果方面仍在调查中，但纳入运动计划以增加CKD患儿的身体活动似乎是一种廉价的临床工具，可以在全世界范围内使用。
总之，生长板软骨化的生理学是一个非常复杂、极有吸引力的和高度调节的过程。在CKD期间，线性生长迟缓是在动物模型和患者身上观察到的主要特征之一。这种损害的完整病理生理学仍有待完全确定，但Troib等人[10]的研究结果突出了一个可能的有希望的儿童治疗方案。运动和rhGH似乎是一个双赢的组合，对于骨骼和生长....，也许以后的血管系统。
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