摘要
衰弱是一种对压力的脆弱性增加的生理状态，它是由生理储备减少或多个生理系统调节失调造成的。衰弱的概念被认为是身体功能差、疲惫、身体活动少和体重下降的综合表现。一些研究已经检查了慢性肾脏病（CKD）或终末期肾脏病（ESRD）患者中衰弱的流行率，并发现衰弱在患有CKD的人中比没有CKD的人更常见。此外，衰弱与透析患者的不良预后有关，包括住院和死亡的风险更高。最近的证据显示，衰弱的患者比非衰弱的患者平均更早开始透析（估计肾小球滤过率[eGFR]更高），但目前还不清楚这些患者的衰弱是尿毒症的结果还是独立于CKD的。在观察性研究中，与早期开始透析相关的生存劣势可能部分是通过未测量的衰弱的混杂因素而介导的。然而，现有的数据并不表明开始透析后衰弱状况会得到改善；相反，在开始透析后，日常生活活动的依赖程度似乎更高。总的来说，没有数据表明衰弱的患者可以从早期开始的透析中获得任何好处，无论是改善生存还是功能状态。
什么是衰弱，为什么它对CKD和ESRD很重要？
衰弱可以被定义为一种对压力越来越脆弱的生理状态，这种状态是由于生理储备减少或多个生理系统失调造成的（1）。流行的观点是，与年龄或疾病相关的生理机能下降，每一个单独的生理机能下降可能不会达到临床意义，但会影响到多个系统，并积累到一个总的阈值，可以被检测为衰弱。衰弱的人很容易出现不良后果，包括残疾、依赖性、跌倒、入院、住院和死亡。
目前已经提出了几个可操作的衰弱结构（2-5）。它们的共同点是必须满足多个标准才能将个人归类为衰弱，但它们在标准的数量和类型上有很大不同。大多数或所有这些衰弱范式包括身体表现或自我报告的功能，以及一些疲劳或疲惫的指标，有些还包括合并症和残疾的措施。最初由Fried及其同事（4,6）在心血管健康研究（CHS）中开发和验证的，也许是最广泛使用的单一定义是基于以下五个标准中的至少三个：一年内无意中体重下降超过10磅，握力弱，自我报告的疲惫，步态速度慢，以及身体活动少。然而，由于这个定义依赖于对身体表现的直接测量，一些修改后的定义已经被提出并得到验证，通常用患者对功能的报告来代替步行时间和握力标准，有时还取消了体重减轻的标准或用低体重指数代替（6）。
在慢性肾脏病（CKD）或终末期肾脏病（ESRD）患者中，衰弱可能比没有CKD的人更常见，因为与疾病相关和疾病相关的情况，如蛋白质能量消耗、贫血、炎症、酸中毒和荷尔蒙紊乱等等（7）。目前有几项研究利用这些定义考察了慢性肾脏病（CKD）或终末期肾脏病（ESRD）患者中衰弱的流行率（8-11），发现衰弱在患有CKD的个体中比没有CKD的个体更常见。Shlipak等人和Willhelm-Leen等人使用基于人口的队列，主要研究CKD的早期阶段（9,10）。患有慢性肾功能不全（CRI）的CHS参与者，定义为男性血清肌酐超过1.5毫克/分升，女性超过1.3毫克/分升，其衰弱的流行率为15%，而没有CRI的人则为6%。在国家健康和营养调查（NHANES）20至81岁的参与者中，所有阶段的CKD，包括微白蛋白尿与保留的肾功能（估计肾小球滤过率[eGFR]>60 ml/min/1.73m2），与没有CKD的人相比，与明显较高的衰弱几率有关，而OR在一小部分更晚期CKD的人中最高（eGFR<45 ml/min/1.73m2；OR 5.88，95% CI 3.4至10.2）。在一个由336名1-4期CKD患者组成的队列中，平均eGFR为51ml/min/1.73m2，Roshanravan等人发现14%的衰弱患病率（8），是老年CHS队列的两倍（1，12，13）。最后，Johansen等人使用一个全国性的透析患者队列，报告说2/3的患者符合衰弱的标准，包括超过40岁以下的患者和超过3/4的60岁以上的患者（11）。此外，即使调整了其他死亡预测因素，衰弱患者的死亡风险比不衰弱的患者高两倍以上（HR 2.24，95% CI 1.60至3.15）。
我们不知道有哪些纵向研究报告了随着CKD的发展而出现的衰弱现象，但这些数据表明，随着GFR的下降，衰弱的发生率也在增加，即使在年轻的ESRD患者中，衰弱也并非罕见。此外，尽管衰弱在开始透析的患者中发病率极高，但它仍然是一个重要的结构，因为它与不良后果高度相关。
衰弱与开始透析的时间有关吗？
在过去的15年里，美国开始透析的时间是在eGFR逐渐升高的情况下（14）。这种趋势可能是由鼓励这种做法的临床实践指南推动的（12,13）。1997年发布的血液透析充分性指南建议，当eGFR低于10.5 ml/min/1.73m2时开始透析，除非患者的营养状况和蛋白质摄入量保持良好，并且患者没有尿毒症体征或症状，并且这个建议的透析开始的eGFR高于当时之前的典型透析开始点（12）。随后的更新指出，“当患者达到5期CKD（估计GFR<15 mL/min/1.73 m2）时，肾病专家应评估开始肾脏替代治疗的益处、风险和缺点”。这些指南实际上为考虑启动透析设定了更高的门槛，并进一步建议“特殊的临床考虑和肾衰竭的某些特征性并发症可能促使在5期之前启动治疗”（13）。
有几个理由可以预期，衰弱的患者可能比非衰弱的患者更早开始透析（在更高的eGFR下）。首先，衰弱的标准，如体重减轻、疲劳和身体功能差，可能与尿毒症的症状和体征重叠。在这一点上，有两种情况是可能的（图）。尿毒症可能导致符合衰弱标准的体征和症状，包括营养不良和体重减轻、疲劳和/或身体功能差，部分原因可能是由于容量超载、贫血或其他CKD相关并发症。这些迹象和症状将导致开始透析，也许比没有这些症状的患者的eGFR更高。事实上，关于CKD营养的临床实践指南主张，如果低营养摄入导致发展或持续的蛋白质-能量营养不良，尽管试图优化蛋白质-能量的摄入，仍应启动透析（15）。Kurella Tamura等人发现有证据表明这种情况在临床实践中发生（16）。他们研究了美国养老院居民早期开始透析的相关因素，发现在调整了患者的人口统计学和合并症后，体重下降、日常生活活动的独立性丧失和容量超载，所有这些都可能导致满足衰弱标准，与早期开始透析有关（16）。
另外，晚期CKD患者可能会出现与他们的CKD无关的衰弱现象。然后，衰弱表型的组成部分可以被解释为尿毒症症状，导致更早开始透析（图）。美国肾脏数据系统（USRDS）的数据支持这种可能性，显示透析开始时eGFR的最大增长发生在75岁及以上的患者和有更多合并症的患者中，在这些群体中，预计衰弱的流行率会特别高（17）。最近一项对肾移植失败后重返透析的患者的研究也发现，有糖尿病和周围血管疾病的患者比没有这些并发症的患者更有可能在较高的eGFR下重新开始透析（18）。
区分尿毒症导致衰弱与模仿尿毒症症状的衰弱的潜在重要性在于开始透析的预期结果。如果症状确实与尿毒症有关，那么通过开始透析治疗尿毒症，它们可能会得到改善，但如果它们是由其他原因引起的，症状改善的可能性较小，但开始透析的任何风险或负面后果仍会随之而来。
衰弱和早期透析启动之间的另一个可能的原因是衰弱的人高估了eGFR，导致可能被认为是 “假性早期”启动透析的情况。衰弱结构中隐含的是肌肉质量的损失是一个核心的基本事件（4）。因此，身体衰弱的人由于肌肉质量较低，可能会有较低的肌酐生成水平（从而降低血清肌酐浓度）。因此，以肌酐为基础的公式高估了eGFR，这可能导致衰弱和透析开始时较高的eGFR之间的明显联系。
Bao等人的一项研究使用综合透析研究的数据直接研究了衰弱与开始透析时间之间的关系，该研究在2005年至2007年期间随机抽样调查了美国透析机构中开始透析的患者（19）。衰弱是根据患者报告的疲惫、身体功能差和身体活动少来确定的，GFR是使用4个变量的肾脏疾病饮食修正（MDRD）公式来估计的（20）。参与者的平均年龄为60岁，衰弱的总体流行率很高，为73%。在eGFR较高时开始透析的患者更可能是衰弱的（eGFR每高1 ml/min/1.73m2，OR 1.08，95%CI为1.04至1.11）。值得注意的是，本研究中使用的衰弱定义并不包括体重减轻，因为这些数据无法获得。因此，体重减轻本身并不是造成衰弱与开始透析时较高eGFR之间关系的原因。鲍氏研究没有涉及高估eGFR的程度，但衰弱的每个组成部分都与较高的eGFR有关，包括患者报告的疲惫，这不应该是肌肉质量的功能（未发表的数据）。
开始透析时，衰弱程度会发生什么变化？
关于开始透析对衰弱的影响的资料很少，但有几项研究考察了老年人开始透析后的功能结果（21，22）。Kurella Tamura等人研究了1998年6月至2000年10月期间开始透析治疗的全国养老院居民的透析开始对功能状态的影响（21）。功能状态是通过评估日常生活活动（ADL）中的依赖程度来衡量的。在开始透析的12个月后，58%的患者已经死亡，只有13%的患者保持了透析前的功能状态。此外，在一个随机效应模型中，开始透析与功能状态的急剧下降有关。
Jassal等人在2000-2005年期间对97名80岁或以上的长期透析患者进行了单中心队列研究，考察了一年内独立功能的丧失（22）。在开始透析时，78%的队列是独立的（生活在家里，没有ADL的帮助），但一年后，这一比例下降到23%，其余的人被送入辅助生活环境或养老院，提交了护理人员支持的申请，或死亡。
尽管这些研究都没有涉及衰弱本身，但它们提供了强有力的证据，表明衰弱在开始透析时并没有改善。相反，在这两项研究中，透析开始后功能状态的进一步下降表明，透析可能与衰弱的发展和丧失独立性有关。这两个队列中包括的人群预计会有很高的衰弱率，因为衰弱往往是失去独立的前兆，而Kurella Tamura研究中的患者已经经历了这种结果。同样，考虑到年龄与衰弱的密切联系，以及在未经选择的透析患者中报告的衰弱的高发率（11,19），Jassal研究中的高龄患者可能有极高的衰弱发生率。
衰弱是否介导了早期透析开始与不良结果之间的联系？
在过去的十年中，许多观察性研究在许多不同的国家和环境中研究了早期开始透析与生存的关系，并达成了显著的共识，即开始透析时较高的eGFR与较差的生存有关（23-32）。然而，数据的观察性质导致了对适应症混杂的关注，即病情较重的患者开始透析的时间较早，死亡率较高。解释这种混杂的统计方法，如调整合并症、使用倾向性评分和限制“健康”的患者子集，都未能消除早期透析开始的明显生存劣势。然而，唯一一项关于早期与晚期透析启动策略的随机试验没有发现早期启动的劣势（也没有优势）（33），进一步强调了残留混杂因素的可能性。
衰弱会不会是之前研究中没有考虑的重要混杂因素？许多显示早期开始透析的结果较差的研究都是基于登记数据，其中不包含广泛的身体功能测量或其他确定患者是否衰弱的必要数据。然而，综合透析研究（CDS）包括一份患者问卷，评估自我报告的身体功能、疲劳/疲惫和身体活动（34）。在这个队列中，衰弱与透析开始时较高的eGFR有关，也与2.9年的随访期间较高的死亡率有关（HR 1.79，95% CI 1.44至2.24）（19）。当多变量模型中不包括衰弱时，较高的eGFR与较高的死亡率有关（HR 1.24，每5 ml/min/1.73m2 1.14至1.36），但加入衰弱后，eGFR与死亡率之间的关系减弱，以致不再有统计学意义（HR 1.08，95% CI 0.98至1.19）。这些结果与以下可能性是一致的：衰弱作为一个标志，表明在患病的患者中较早开始透析的趋势，这种趋势是造成部分或全部观察到的与透析开始时较高的eGFR相关的伤害的原因。这些发现也可能与高估这些体弱患者的eGFR相一致，因此他们在透析开始时似乎有较高的eGFR，由于CDS中没有测量身体成分，所以不能排除这种可能性。
值得注意的是，尽管在对衰弱程度进行调整后，透析开始时较高的eGFR与明显较高的死亡率无关，但这种调整并没有发现早期透析开始时的生存优势。相反，eGFR与生存率缺乏明确的联系，这与迄今为止唯一研究透析开始时间问题的随机对照试验一致（33,35）。
未来的研究领域
需要对本综述中涉及的所有主题进行更多的研究。首先，对CKD和ESRD的衰弱的研究使用了许多不同的衰弱的具体定义，研究应试图确定哪一个或哪几个定义是最有用的，平衡实用性和预测能力。测量身体表现需要更多的时间和精力，但目前还不能确定基于身体表现的衰弱定义是否比基于更容易获得的问卷数据的衰弱定义能更好地识别处于不良后果高风险的个体。其次，有了一个有用的衰弱定义，研究应该评估衰弱的过程与CKD的进展和透析的开始。使用胱抑素C估计GFR可能有助于减轻肌肉质量低的衰弱者对CKD阶段的错误分类。最后，应研究透析开始后的结果。衰弱应该作为住院和死亡率等不良结果的预测因素以及作为一种结果本身进行研究。衰弱能否在ESRD患者中得到逆转？衰弱在开始透析后是否会发展？透析方式的选择是否对衰弱的轨迹有影响？开始透析的时间对衰弱或开始透析的衰弱者的其他结果是否有影响？
结论
总之，现有的有限数据表明，衰弱与较早开始透析有关，但尿毒症、衰弱和较早开始透析之间的实际因果关系尚待确定。根据目前可用的观察数据（21,22）和随机临床试验的有限数据（33,36），衰弱程度并没有随着透析的开始而改善。对开始透析的患者中的衰弱程度进行研究，可能会对早期开始透析和较高的死亡率的关联有所了解，衰弱程度可能会部分解释观察到的较高eGFR和较高死亡率之间的关联。然而，没有迹象表明早期开始透析对衰弱（或不衰弱）的患者有益。
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