摘要
解决骨骼肌质量损失是肿瘤学研究的一个重要焦点，以改善临床结果，包括癌症治疗的耐受性和生存率。运动可能是癌症患者肌肉质量保护干预措施的一个必要组成部分。然而，包括对更快和更严重的肌肉质量损失更敏感的癌症患者在内的运动随机对照试验是有限的。本综述的目的是强调与癌症相关的骨骼肌质量损失的特点，讨论对高危患者的影响，并描述运动作为一种管理策略的可能作用。我们介绍了目前肿瘤学运动文献中的差距，并为未来的研究提供了一些建议，以支持研究的转化，包括（1）利用准确和可靠的身体成分技术来评估骨骼肌质量的变化，（2）结合对患者健康状况的全面评估，以实现个性化的运动处方，（3）将运动与强大的营养建议相结合，以最大限度地影响骨骼肌的结果，以及（4）考虑可能提高运动效果和坚持的关键运动干预特征。最终，骨骼肌质量下降背后的驱动力是复杂的，可能会阻碍运动的耐受性和疗效。我们的建议是为了促进设计以患者为中心的高质量研究，以确定运动是否能抵消癌症患者的肌肉质量损失，从而提高对这一主题的认识。
1 前言
针对癌症患者的低骨骼肌质量已成为肿瘤学中的一个主要焦点。虽然骨骼肌质量低的发生率因肿瘤类型而异，并取决于所使用的具体标准，但在所有癌症患者中，38-70%的人可能存在临床相关的肌肉质量低（在肿瘤学研究中通常称为肌肉减少症）[1]。一些系统评价强调了低肌肉质量与更差的临床结果之间的联系，包括术后并发症、癌症治疗毒性增加、治疗耐受性降低以及癌症特异性、无病和总生存率降低[2-5]。Shachar等人[2]对38项观察性研究（n = 7,843名患者）进行了Meta分析，这些研究涉及血癌、胰胆癌、胃食管癌、尿道癌、肾细胞癌和结直肠癌以及其他或混合癌症类型。在大多数肿瘤类型中，肌肉减少症是总生存率的一个负面预后指标，这种关联在转移性疾病和非转移性疾病中都存在[2]。在癌症治疗过程中，肌肉质量经常下降，损失越大，预示着总生存率和无进展生存率降低的风险越大[6-9]。在I-III期结直肠癌患者中（n=1924），手术切除后肌肉质量下降较多（≥2个SD或≥11.4%的损失）会显著增加死亡风险（HR=2.15；95% CI: 1.59-2.92），与体重或身体质量指数（BMI）变化无关[8]。癌症患者在营养缺乏和癌症恶病质的情况下会出现这些趋势[9, 10]，但在超重或肥胖的癌症患者中也会出现肌肉减少[11-13]。因此，相对于体重或BMI的粗略测量，骨骼肌质量或瘦体质量（LBM）通常被认为更有临床意义。
骨骼肌质量低与临床结果恶化之间存在一些潜在的生理和机制联系。肌肉质量低与不利的代谢改变有关，特别是胰岛素抵抗、肌肉内脂质堆积和炎症，这可能加剧癌症治疗的毒性，降低治疗的依从性，并使预后恶化[14, 15]。在肌肉质量低的患者中，分布癌症治疗的组织体积较小，再加上细胞毒剂的代谢和清除存在差异（药代动力学假说），也可能加重治疗毒性[16，18]。Prado等[16]发现，在转移性乳腺癌患者中，肌肉减少症与卡培他滨化疗毒性的发生率增加有关，包括腹泻和口腔炎（HR 4.1；P=0.04）和肿瘤进展时间缩短（62天[95% CI 47.3-76.7] vs. 105天[95% CI 52.3-157.7]）。Feliciano等人[17]报告说，非转移性结肠癌患者早期严重停药（<6个周期的FOLFOX[亚叶酸、福脲嘧啶、奥沙利铂]）的生存期较短，并指出早期停药在骨骼肌质量最低的三分位数患者中最为常见。肌肉质量下降和虚弱也可能带来功能障碍，扰乱日常生活活动，降低患者的生活质量和独立性[18-20]。随着时间的推移，身体活动和肌肉质量的减少可能会导致过度虚弱、残疾，以及导致住院的医疗事件的风险增加[21-24]。如果住院，包括手术干预，虚弱或低肌肉质量会预测并发症和死亡率的发生[25-29]。一项对14项观察性试验的回顾报告指出，在接受手术切除的癌症患者中（n=3,046），肌肉减少症是几项试验中术后并发症和术后生存率的预后指标[25]。反过来，提高患者的生活质量和数量，可以通过从诊断开始减轻癌症患者的骨骼肌萎缩的策略来支持。
医疗、药物和生活方式干预（如饮食和运动）都有可能调解与癌症有关的骨骼肌质量损失[30, 31]。然而，骨骼肌收缩，即骨骼肌超负荷，是引起骨骼肌肥大的主要刺激因素，这表明运动可能是任何干预癌症患者低肌肉质量计划的重要组成部分。支持对癌症患者进行运动的数据不断增加。运动的好处远远超出了改变低骨骼肌质量的范围，包括改善身体素质、生活质量和癌症症状，如疲劳[32, 33]。然而，鉴于骨骼肌质量的变化似乎与临床独立相关，了解运动在抵消这些不利变化方面的潜在作用是目前的一个兴趣所在。虽然肌肉流失可能会影响任何癌症患者，但特定的患者群体往往风险更大。评估运动以保持肌肉质量的试验一再将这些脆弱的患者群体排除在外。具体来说，老年人、营养不良的患者和癌症恶病质的患者（通常包括具有更多侵略性或晚期疾病的人）容易出现明显的肌肉流失，在肿瘤运动试验中明显研究不足。因此，对于那些最需要肌肉保护干预的人来说，运动对LBM的影响在很大程度上是未知的。本综述的目的是讨论骨骼肌质量下降的多面性和风险最大的癌症患者，并描述运动干预对骨骼肌结果的作用。我们强调了知识的差距，并为该领域的未来研究提供建议。本综述的范围是对临床相关的骨骼肌质量下降的复杂性提供一个广泛的概述，并介绍运动干预设计和评估的定制策略。
2 背景
骨骼肌是人体LBM的主要组成部分，对于维持功能能力和维护代谢健康（如全身能量和底物代谢以及维持葡萄糖平衡）是必要的[34]。在健康的年轻人和老年人中，渐进式力量或阻力运动训练是增加骨骼肌质量的最有效方法之一[35, 36]。骨骼肌的功能过载通过各种肌肉生长过程诱发肥大，即肌肉纤维的扩大，这些过程以前已经被回顾和总结过[37]。Peterson等人的一项Meta分析[38]发现，健康的老年人（平均年龄为65±7岁）参加了平均20.5周的全身阻力运动训练，LBM增加了约1.1 kg（95% CI: 0.9-1.2），训练量越大，增加的幅度越大。如果运动的这种好处扩展到癌症患者身上，以保持或改善相对于持续下降的LBM，这可能有助于改善患者的临床结果和预后。
随机对照试验（RCTs）评估了阻力运动训练对LBM的影响，在普通癌症人群中，这些数据是有希望的[39, 40]。在Koeppel等人[39]最近的一项Meta分析中，包括34项试验，运动训练干预的LBM比对照组大0.85 kg（95% CI: 0.26-1.43）。然而，运动对LBM的效果会受到患者个体特征（如年龄）和癌症类型、阶段和疗法的影响。例如，在积极的癌症治疗过程中，或对患有进展性或不治之症的患者进行运动，效果可能会减弱。大多数已发表的RCT报告了运动后LBM的增加，但仅限于特定的患者群体，即早期乳腺癌女性患者和前列腺癌男性患者[39]。因此，证明运动对LBM有积极作用的RCT通常具有这样的优势：参与者是“无肿瘤”（即治愈性治疗后），比一般癌症患者年轻，并且具有较高的功能状态。包括基线时骨骼肌质量低的患者或骨骼肌质量下降的风险增加的患者的RCT比较少。因此，关于运动在最需要的癌症患者中是否是一种有效的肌肉保护干预措施的信息是有限的。
3 逆境：易受肌肉质量下降影响的患者群体
在容易出现肌肉萎缩的癌症患者中，通过运动来保持骨骼肌质量的任务是巨大的。骨骼肌质量的损失可以在癌症持续期（从治疗到姑息治疗）的不同时间点迅速、广泛和反复地发生。多因素的个人和癌症及治疗的特定因素导致了骨骼肌质量的损失（图1）。癌症诊断后和癌症治疗期间不运动可能会促进肌肉萎缩和身体功能下降。在诊断前，体力活动水平经常很低，而低体力活动是罹患几种类型癌症的已知风险因素[41]。诊断后，体力活动会进一步减少，往往无法恢复到诊断前的水平[42, 43]。体力活动可以防止肌肉质量的损失，体力活动的减少是癌症患者肌肉萎缩的病理生理学中的一个重要考虑因素。然而，在改变习惯性活动的同时，还可能存在更有力的骨骼肌质量损失的诱因，包括与年龄有关的变化、不良的营养状况、癌症及其治疗引起的代谢紊乱（癌症恶病质）。这些潜在的原因需要得到充分的承认，因为它们可能会限制参与者对运动的参与和运动对骨骼肌结果的功效。第3.1-3.3节进一步详细描述了造成大量肌肉损失的驱动力和对骨骼肌质量损失更脆弱的关键患者群体。
3.1 老年癌症患者
癌症是一种与衰老有关的疾病。癌症诊断的平均年龄为66岁，25%的新病例是在65至74岁之间的人中诊断出来的[44]。正常的衰老与肌肉质量的损失、身体功能的变化和整体健康的下降有关[45]。老龄化背景下的肌肉减少症在操作上被定义为骨骼肌数量少，导致肌肉质量、肌肉力量和身体表现受损[46]。最近对41项试验（n = 34,955，年龄大于60岁）的系统性回顾发现，在社区居住的成年人中，肌肉减少症的流行率在男性中为11%，在女性中为9%[47]。然而，在疗养院居民中，肌肉减少症的发病率为男性51%，女性31%；在住院患者中，男性23%，女性24%[47]。老年人的“肌肉减少症”会对健康造成不良影响，包括开始出现残疾和功能障碍[24]、跌倒风险[23]、入院和住院时间[21, 22]及死亡率[25-29]。肌肉减少症的成因是多方面的。一方面，肌肉减少症可能纯粹是与年龄有关的变化的结果。但通常情况下，次要的相互作用因素也会导致肌肉减少症的发生和发展，如全身性疾病（尤其是那些引起炎症反应的疾病，如癌症）、缺乏运动、营养缺乏和先天因素（如住院）[45]。
过了40岁，一般人的骨骼肌质量以每年~0.5~1%的速度逐渐下降[48]。在癌症和其治疗的情况下，急性肌肉质量的损失可能会大几倍。一项匹配的队列研究（n=3,075）报告说，患有癌症（前列腺、结肠直肠、肺、乳腺或其他）的老年人在诊断前的身体功能下降速度明显比对照组快，诊断后的瘦肉质量下降速度也更快，转移性疾病患者的下降速度更大[49]。癌症治疗本身，如细胞毒化疗[6-9]、雄激素剥夺治疗[50, 51]和靶向治疗[52]，与骨骼肌质量的损失有关，并可能阻碍骨骼肌的代谢。事实上，转移性结直肠癌患者（平均年龄66.4岁）在化疗仅3个月后，使用计算机断层扫描（CT）评估的骨骼肌横截面积下降了6.1%（95%CI-8.4至-3.8）[6]。鉴于与年龄有关的肌肉减少症可能在最初的癌症诊断前就已存在，但随后又因恶性肿瘤和随后的治疗而进一步加重，因此肌肉质量低下在患癌症的老年人中可能非常普遍。在一个肺癌或胃肠癌患者的队列中，68%被确认为肌肉减少症的患者年龄≥65岁[12]。另一项观察性试验也报告说，在患有结肠直肠癌的年龄≥70岁的成年人（n=87）中，男性的肌肉减少症发病率为60%，女性为56%[53]。因此，识别、追踪和治疗患有癌症的老年人中的“肌肉减少症”是当务之急，特别是考虑到它可能会增加他们对癌症治疗毒性的敏感性[54]、功能衰退[55]和缩短生存期[56]。
利用运动作为预防或减轻老年癌症患者肌肉减少症的策略是一项值得努力的工作，尽管这项工作可能比年轻患者更艰巨。尽管至今已有大量的肿瘤运动研究，但专门针对老年患者的试验却比较有限[57, 58]。老年癌症人群的运动试验可能面临更多的身体、社会心理和环境障碍，包括复杂的健康需求，如多发病、功能障碍和认知变化。据报道，对身体虚弱的老年人进行运动干预是安全、可行的，而且与益处相关，包括改善身体功能[59]。初步证据显示，运动可以安全地开给患有癌症的老年人，并可能改善焦虑和情绪[60]，提高生活质量和减少疲劳[61, 62]，并增加身体功能、有氧健身和力量[62-65]。例如，Winters-Stone等人[63]报告说，与拉伸对照组相比，监督下的阻力运动训练加上冲击运动改善了年龄≥50岁的绝经后乳腺癌妇女的肌肉力量（n=106）。然而，一项包括针对年龄≥65岁的成年人接受抗肿瘤治疗的运动RCT的系统性综述只发现了四项试验，而且结果并不一致[58]。值得注意的是，Mikkelsen等[66]最近的一项RCT包括84名III/IV期癌症的老年人（年龄≥65岁），发现为期12周的多模式干预，包括阻力训练、蛋白质补充、个体化步行计划和两次由护士主导的辅导课程，导致LBM增加（MD 0.9 kg，SE 0.4，P=0.03），以及相对于对照组的身体功能改善。这项研究是首批专门针对患有晚期癌症的老年人的研究之一。虽然LBM不是主要结果，但研究结果仍然支持基于运动的多模式方案有可能改变晚期癌症老年人的身体成分。在这个初步证据的基础上，还需要进一步的运动试验，包括对LBM的测量，以建立在老年癌症患者身上。鉴于越来越需要减轻肌肉质量的进一步损失以改善这些患者的临床结果，了解运动对老年癌症患者的LBM的影响也是未来的一个重要研究重点。
3.2 营养不良
癌症患者由于食物摄入不足直接导致的非自愿性体重下降，会出现快速而广泛的骨骼肌质量下降[67]。与几十年来逐渐发生的与年龄有关的骨骼肌质量变化不同，由于癌症及其治疗，肌肉质量可能在几周到几个月的时间内大幅下降。癌症和治疗特定的不利影响可能会影响食欲以及吃和消化食物的能力[68-74]。随后的营养缺乏，最明显的是总能量和蛋白质摄入的减少，可导致非自愿的体重和肌肉质量下降[75, 76]。例如，每日蛋白质和能量摄入水平较低（<75%的推荐摄入量）的头颈部癌症患者，在接受或不接受化疗（平均疗程43.5±5.6天）的放疗期间，肌肉质量平均下降3.5 kg，脂肪质量和体重也明显下降[76]。充足的能量和蛋白质摄入对于肌肉蛋白质的周转以及最终骨骼肌的维持和生长至关重要。肌肉质量受肌肉蛋白合成（MPS）和肌肉蛋白分解（MPB）率的调节，饮食中蛋白质的摄入和体育活动是MPS的主要刺激因素[77]。低水平的能量和蛋白质摄入，也被称为蛋白质-能量营养不良，导致MPS下降，造成体重下降，更重要的是肌肉质量下降。
营养缺乏和随之而来的体重和肌肉质量下降（即营养不良）在癌症患者中普遍存在，尽管它们对某些癌症类型和患者群体的影响不成比例[10, 68-70, 78]。在4783名年龄大于20岁的癌症患者中，使用患者生成的主观全球评估（PG-SGA）来评估营养状况，该评估捕捉患者报告的体重减轻、饮食摄入、症状和功能状况，并包括由临床医生主导的皮下脂肪损失、肌肉萎缩和水肿的体检[68]。营养不良的最高几率（ORs）是老年人（OR 1.70；95% CI: 1.51-1.91）和肺癌（OR 7.28；95% CI: 5.33-9.94）、上消化道癌（OR 9.57；95% CI: 7.37-12.4）或头颈癌（OR 3.7；95% CI: 2.7-5.2）的患者，此外，还存在特定营养影响症状，如食欲不振[68]。另一项使用PG-SGA评估营养状况的观察性研究也报告说，除了老年人和肺癌、上消化道癌和头颈癌患者外，营养不良在入院的癌症患者和有转移性疾病的患者中更为普遍[69]。在这些特定的癌症类型中，在存在晚期或不可治愈的疾病时，以及在老年人中，不明原因或非自愿的体重减轻，或被归类为体重不足，也是更常见的[10, 78]。
在上消化道或头颈部癌症患者中，肿瘤可能直接阻塞部分胃肠道，或者治疗会引起重大病症，如粘膜炎、吞咽困难或吞咽困难（吞咽困难或疼痛）和口干症（口干），从而导致营养不足[79]。进一步的肿瘤特性和癌症治疗会引起其他营养影响症状，如厌食（食欲不振）、早饱、恶心、呕吐、腹泻和便秘，以及吸收不良，进一步限制食物摄入和消化[71, 72]。在治疗前的341名头颈部癌症患者中，更多的营养影响症状，包括厌食和吞咽困难，与饮食摄入量减少（存在于63%的患者中）和更严重的体重减轻显著相关[80]。食物摄入不足也可能是由于与治疗相关的味觉和嗅觉受体损伤（味觉障碍）导致味觉和嗅觉的改变，这可能在治疗结束后持续存在，并长期影响饮食习惯[73]。其他常见的癌症症状，如疼痛和疲劳，也可能间接影响食欲、进食能力或对食物的兴趣，并与食物摄入减少有关[74]。
食物摄入不足需要某种形式的饮食干预，包括饮食咨询、使用特定的宏观或微观营养素或丰富的产品、处方口服补充剂，或者可能的营养支持（肠道或肠外营养）[81]。这类营养干预措施在改善特定结果方面效果不大，包括调解体重减轻和改善生活质量[82-84]。事实上，在大量提供营养干预的肿瘤学RCT中，对肌肉质量的有效测量被纳入其中的情况并不多见，而且研究结果仍然不一[30]。为肿瘤患者提供口服营养补充剂（高能量和蛋白质补充剂）和/或营养咨询的试验，往往在肌肉质量变化方面报告不一致的结果[85-88]。没有物理刺激，促进新陈代谢和刺激营养物质的保留和利用可能更具挑战性。因此，对于营养状况不佳的患者，可能需要结合运动和饮食支持来维持LBM[81]。
少数RCTs评估了阻力运动训练对头颈部癌症患者LBM的影响，无论有无联合营养干预措施[89-94]。Lønbro等人[90]发现，对已完成化疗和放疗的头颈部癌症患者（n=41）进行12周的阻力运动训练后，LBM明显增加，比未完成规定运动项目的参与者增加了1.5 kg（95%CI 0.5-2.5）。在另一项针对头颈部癌症患者（n=41）的RCT中，干预组被规定进行阻力运动训练，加上高能量口服营养补充剂，并在放疗期间每周接受营养师的咨询[94]。与放疗期间未完成计划的患者相比（-4.0 cm2 /m2± 3.03），干预措施与6周时骨骼肌横截面积下降较小有关（-1.7 cm2 /m2± 2.59），但组间差异没有统计学意义[94]。评估其他高危癌症类型（包括上消化道癌症和肺癌）或专门接受过营养不良筛查的患者的LBM的运动RCT比较少[39]。Edvardsen等人的一项RCT[95]报告说，在61名可手术的肺癌患者中，经过20周高强度耐力和力量训练干预的运动者的总肌肉质量明显高于对照组参与者（组间差异1.36 kg；95% CI 0.32-2.40）。然而，来自可手术肺癌患者的研究结果不能推广到那些更晚期的肺癌患者，他们可能更容易出现营养不良和相关的体重和肌肉损失。Quist等人[96]将218名无法手术的晚期肺癌患者随机分配到12周的有氧和阻力联合运动或常规护理中，并报告了肌肉力量的明显改善，尽管没有评估身体成分。因此，需要进一步研究以更好地了解运动对营养状况有变化风险的患者的LBM的作用。除了包括身体成分的测量，未来的研究必须努力完善运动处方方法，并考虑用联合营养策略治疗患者，特别是在癌症治疗期间，当症状可能在更大程度上影响营养状况时。
3.3 癌症恶病质
癌症恶病质是一种多因素综合征，其特点是持续的肌肉质量损失，无论是否有脂肪质量的损失，仅靠常规的营养支持是无法逆转的，并导致逐渐的功能障碍[97]。癌症恶病质的定义是：在过去6个月中，非自愿性体重下降>5%，或者在结合低BMI或存在肌肉减少症时，体重下降>2%[97]。恶病质可以发生在任何癌症类型。然而，80-90%的肝癌、胰腺癌或肺癌患者可能会出现恶病质，而50-70%的头颈部、胃癌或结肠直肠癌患者可能会出现恶病质，并分别被认为是非常高风险和高风险人群[98]。其他常见的癌症类型被认为是恶病质发展的中危（子宫内膜、肾脏和肾盂、非霍奇金淋巴瘤、泌尿系统）或低危（甲状腺、黑色素瘤、乳腺癌、前列腺癌）群体[98]。晚期癌症患者，特别是胰腺癌和肺癌患者的患病率似乎也会增加[99]。肌肉减少症、营养不良和恶病质之间存在明显的重叠，患者可能同时经历体重下降、肌肉质量下降和营养缺乏。除营养摄入不足外，恶病质往往还包括癌症及其治疗引发的代谢和内分泌异常，造成代谢亢进、分解代谢和促炎症状态，导致肌肉萎缩[97]。因此，食物摄入减少和新陈代谢紊乱都被认为是恶病质综合征的标志[100]。这些新陈代谢的改变可能会加剧肌肉质量的损失，超过单纯减少能量和蛋白质摄入所能预期的程度[100]。静止的能量消耗在整个癌症治疗过程中会发生变化，并与炎症、癌症类型、阶段和病程有关[101, 102]。在一项观察性研究中（n=277；76%患有转移性疾病），一半以上的患者被发现有高代谢现象（测量的静息能量消耗与预测的静息能量消耗之比>110%），异常的代谢预测了治疗的毒性（OR 2.37; 95% CI 1.13-4.94）[103]。高代谢患者更有可能出现体重下降>5%、能量负平衡、C反应蛋白（炎症标志物）升高和生存期缩短，即使平均每日能量摄入与正常代谢或低代谢患者相似[104]。高代谢、分解代谢和炎症升高的错综复杂的网络，加上食物摄入不足，使旨在预防或逆转与恶病质相关的肌肉萎缩的治疗策略变得复杂。
由于肿瘤本身破坏了MPS和MPB速率之间的平衡，可能会发生改变代谢的情况，导致癌症恶病质的持续损失。肿瘤的蛋白质合成率可能超过MPS，破坏了全身的蛋白质代谢[105]。癌症还可能影响基础和餐后的MPS率，进一步推动肌肉质量下降[106]。此外，恶性细胞和健康细胞可以释放炎症介质（细胞因子）来应对癌症，刺激骨骼肌和其他组织和器官内的分解代谢事件，促进肌肉萎缩[107]。最近的几篇综述文章[107-110]描述了癌症恶病质中的全身性炎症反应和其他破坏骨骼肌蛋白质周转的机制。简而言之，炎症细胞因子具有广泛的作用，包括改变宏量代谢、抑制食欲和刺激急性期蛋白反应。急性期蛋白反应与静止能量消耗的增加有关[111]，耗尽了骨骼肌中的氨基酸。癌症患者的肌肉活检研究也发现了骨骼肌内蛋白质周转紊乱以外的异常情况，包括蛋白质分解的证据以及脂质和线粒体代谢的改变，这可能会加剧肌肉质量的下降[110]。
在整个癌症恶病质文献中，临床干预的重点主要是药物--如孕酮类似物、阿纳摩林、皮质激素和大麻素，以及营养干预，包括肠外或肠内营养、膳食补充剂和膳食咨询[112]。药物干预的证据大多不充分，或者没有显示出好处。孕激素类似物和皮质类固醇与食欲和体重的适度改善有关，但只被推荐用于短期使用[112]。饮食干预（包括饮食咨询和营养补充）在改善生活质量和增加体重方面的效果有好有坏[113-115]，对骨骼肌质量和力量低下的效果也不是很清楚[114]。来自动物模型的令人信服的证据表明，有氧运动和阻力运动可以积极影响癌症恶病质，包括恶病质的原因（如炎症）和后果（如肌肉质量损失和功能下降）[116]。运动具有生物学上的前景，因此不仅可以保持LBM，还可以对抗骨骼肌的代谢异常，而骨骼肌的代谢异常会延续癌症恶病质的损失[117]。然而，支持运动处方用于癌症恶病质管理的证据严重缺乏。最近的试验表明，在有恶病质风险的患者群体中，运动可能是可行和有益的。Wiskemann等人[118]将65名胰腺癌患者（55.8%的患者在过去6个月内体重下降≥10%）随机分配到监督下的阻力运动、基于家庭的阻力运动或常规护理6个月。监督下的运动使肌肉力量得到明显改善，但体重没有变化，而且没有评估身体成分[118]。在另一项RCT中，Solheim等人[119]招募了46名正在接受化疗的晚期肺癌或胰腺癌患者（前6个月的中位体重下降>5%），并规定了一个基于家庭的有氧和阻力运动组合方案、营养咨询和补充剂，以及抗炎药6周。两组都出现了骨骼肌指数的下降（干预组为0.02%，对照组为0.042%），并且没有发现组间的显著差异[119]。然而，目前正在进行一项更大的试验，评估为癌症恶病质量身定做的类似多模式干预的有效性[120]。一个共同的问题是，试验中通常不报告恶病质状态，最近的一个系统回顾指出，没有已发表的人类RCTs专门筛查患者的恶病质[116]。因此，迫切需要高质量的RCTs来证实运动的可行性和有效性，无论是作为单一策略还是作为癌症恶病质管理的多模式策略的一部分。
4 向前迈进
导致癌症患者肌肉萎缩的原因是多方面的，使有效的运动干预的设计和实施变得复杂。在针对早期、治疗后、年轻或“较健康”的癌症群体的运动RCT中，已经证明安全、可行和有效的干预措施，不一定能推及年龄较大、营养不良或恶病质的癌症患者，他们可能有较晚的疾病和严重或快速的肌肉损失。为了提供令人信服的证据支持运动在这些人群中保持肌肉质量的作用，我们提供了一些建议。（1）根据方法学的优势和局限性适当选择身体成分评估技术；（2）结合对患者健康状况的充分评估，为运动干预设计提供依据；（3）将运动与强有力的营养策略相结合；（4）重视可能影响疗效和坚持的运动干预设计特点（图2）。采用这些建议可以促进产生可靠的科学证据，以促进推荐运动作为标准癌症护理的一部分，以减轻骨骼肌质量的损失并改善临床结果。
4.1身体成分评估
对身体成分进行充分的评估对于识别骨骼肌质量的损失是必不可少的。特别是在没有明显体重下降的情况下，身体成分评估可以识别癌症诊断后和治疗期间或治疗后可能出现的早期肌肉质量损失。肿瘤学中没有普遍接受的身体成分测量方法，未来的研究必须平衡每种方法的优势和局限性。关于每种方法的优点和局限性以及影响其有效性和可靠性的因素的全面回顾，请读者参考该领域的几篇综合稿件[121-123]。尽管大多数肿瘤学研究采用双能X射线吸收仪（DEXA）来评估LBM[39]，但CT扫描最近被美国临床肿瘤学会认可，因为它比DEXA具有明显优势，是肿瘤学诊断和监测的标准组成部分[112]。最近出现的用CT量化肌肉的自动化技术可能会极大地影响CT扫描作为诊断和预后工具评估身体成分的效率和效用[124]。CT扫描还可以将骨骼肌质量与周围组织区分开来，并对组织质量进行评估。CT扫描的缺点包括仅限于评估躯干（最常见的是在L3椎体水平），需要训练有素的人员和过高的成本。此外，CT扫描的辐射量估计为2000-16000μSv，比DEXA的0.1-4.9μSv高得多[125, 126]。因此，这在一定程度上削弱了它们在评估骨骼肌质量方面的优势，作为常规护理的一部分，可以进行多次评估并评估随时间的变化。
磁共振成像（MRI）通过水和脂肪中含有的氢核的磁性来估计身体成分，其明显优势是没有辐射暴露[123]。核磁共振成像对评估脂肪组织和骨骼肌特别有用，因为它们的氢含量很高[127]。核磁共振成像也可以区分脂肪和瘦肉组织，以评估肌肉内脂肪的沉积，并随后评估肌肉质量。MRI的局限性反映了CT扫描的局限性，因为它们的成本过高，时间负担过重，而且需要高度训练的人员。
DEXA可以提供对脂肪量、无脂肪量和骨矿物质密度的无创性评估。尽管DEXA最初是为评估骨矿物质密度而开发的，但它被普遍认为是评估身体总成分的“标准方法”，并被常规用于评估肿瘤运动RCT中LBM的变化[39, 128]。然而，DEXA也容易因为饮食成分和/或水化状态的变化而产生误差[129, 130]。DEXA的局限性包括需要对饮食（尤其是碳水化合物的消耗）、水合状态和身体活动制定标准化的方案（这在肿瘤学环境中可能是不现实的），以便在估计身体成分变量时尽量减少误差[131-133]。
超声波因其无创性、低成本和易于运输而迅速流行起来[134]。超声波使用高频声波来捕捉软组织结构并形成图像。腿部或手臂的超声评估通常用于估计身体成分，通常以测量肌肉厚度和横截面积为中心（最常见于股四头肌），但也可以评估肌肉质量[134]。超声评估身体成分的应用受到技术员误差的限制（探头压力不一致，标线的变化），尽管其他人已经证明，适当的培训可以在一定程度上缓解这种情况[134-136]。也缺乏针对癌症患者的标准化方案和推荐的评估地点。此外，肿瘤科可能出现的外周水肿可能会妨碍测量的清晰度和准确性。最后，超声的一个关键限制是不能提供全身的身体成分估计。因此，肌肉结构的特定部位的变化（或缺乏）可能不代表更广泛的身体成分变化。
生物电阻抗分析（BIA）通过对瘦肉块与脂肪块和身体总水分的导电性能进行估计，预测身体成分[137, 138]。虽然水合状态影响着大多数身体成分评估，但BIA是受影响最大的方法[139]。在癌症患者中，水合状态可能波动很大，而且可能存在水肿或腹水，这可能限制BIA的准确性[140, 141]。此外，BIA与设备间和设备内的可靠性差有关，不能评估肌肉质量。再加上缺乏专门针对癌症患者的身体成分的预测方程，BIA在这一人群中的效用有些值得怀疑，特别是在评估纵向变化方面。
D3-肌酸稀释法是一种相对较新的评估肌肉质量的方法。简而言之，D3-肌酸稀释法依赖于以下假设：体内大部分肌酸（约95%）主要储存在骨骼肌中，肌酸可以通过不可逆的非酶促反应转化为肌酸[142]，并且肌酸会通过尿液排出[143]。因此，肌酐的每日总排泄率被认为反映了全身肌酸池的大小，从而反映了肌肉质量[143, 144]。D3-肌酸稀释法包括口服一定量的D3-肌酸示踪剂，将其转化为D3-肌酸并排出体外。这种方法的优点是相对无创，没有辐射暴露或饮食控制的要求，并依赖于口服示踪剂后48-72小时的单一空腹尿样。D3-肌酸稀释法已被用于老年人，并显示出作为一种低负担评估的前景，它利用了其他评估方法的一些关键限制。虽然很有前景，目前正在肿瘤学中进行评估（NIH RePORTER项目5R01CA240394-02），但它尚未在癌症人群中得到验证，值得持续调查[145, 146]。
每种身体成分测量技术都会估计骨骼肌质量，在数据收集过程中会出现方法上的误差，以及用于将原始数据转换为最终数值的假设（即瘦肉的密度和水化）的误差[133]。误差的大小根据评估方法和预评估方案的严格程度而变化[147]。理想情况下，肿瘤学中的身体成分评估要遵守严格的预评估协议。诚然，在临床环境中，控制评估前的各种因素是很困难的，尽管努力制定严格的测试方案以减少误差是很重要的。身体成分评估工具的选择和标准化程序的实施需要平衡设备和人员的可用性、成本、时间、患者负担、准确性和潜在的临床效用[127]。
4.2 对健康状况的额外评估
为骨骼肌质量低下的癌症患者设计可行的、有效的、以患者为中心的运动干预措施，需要进行全面的基线评估，而不仅仅是对身体成分或骨骼肌质量的评估。易受肌肉质量下降影响的患者可能有更多的健康复杂性，在运动前必须充分了解。具体来说，运动处方方法必须考虑患者的身体运动能力，以及可能影响运动动机和坚持的原有健康因素。在让患者参与运动之前，建议进行以下评估。
4.2.1 身体功能
对患者身体功能的全面评估可以使运动处方适当地个性化。在肌肉质量低的人中，他们更有可能出现功能障碍[18, 19]，这对于告知可以安全进行的运动类型和数量是必要的。理想的情况是对身体表现进行客观和主观的评估，包括对独立性和日常生活活动的影响。至少，医生报告的表现状况（如Karnofsky表现状况评分[148]）可以用来了解功能损害的总体水平。有几种工具可用于评估患者报告的功能状况，如欧洲癌症研究和治疗组织的生活质量问卷-C30（EORTC QLQ-C30）[149]或患者填写的东部合作肿瘤学组问卷[150]。与患者讨论目前的习惯性活动或运动史，也可以提供关于运动偏好、能力和耐受性的关键信息，并有助于为运动干预方法提供参考。体力活动水平可以通过有效的问卷（如国际体力活动问卷[151]、Godin-Shephard休闲时间体力活动问卷[152]）或甚至使用加速度计来对运动时间和强度进行更定量和客观的评估[153]。接下来，对身体功能和肌肉力量的客观测量可以用来更精确地告知运动处方，以确保运动目标不会被过度估计或低估。欧洲骨质疏松症、骨关节炎和肌肉骨骼疾病临床和经济协会最近总结了最广泛使用和验证的、适合临床和研究环境的客观身体表现和肌肉力量测量方法[154]。推荐的测量方法包括简易身体功能测试、定时起床和走动、步态速度和起椅测试[154]。手握力也是最常见的力量测量方法之一，因为它相对来说比较容易进行，而且节省时间。握力可以预测老年人未来的残疾[155]，并且可以区分能够和不能用手完成重任务的成年人[156]。也可以纳入最大上下肢肌肉力量的“黄金标准”评估，即1次最大限度（RM）测试[157]，尽管在某些情况下，估计1RM的测试，如10-RM测试，可能更合适[158]。所有的评估都应该根据潜在的患者负担、所需时间、安全性以及对运动处方的相关性（即运动训练的特异性）来选择。总的来说，疾病负担（如有症状的骨转移）、平衡或活动能力问题、认知障碍和其他合并症可能会影响所选择的身体表现指标的适宜性。
4.2.2 营养状况
食物摄入的变化，特别是蛋白质摄入的减少，可能是导致癌症患者肌肉质量下降的主要原因。因此，应记录体重、减重史和食物摄入量，并建议进一步筛查不良的营养状况。欧洲临床营养与代谢学会（ESPEN）关于癌症患者营养的指南中已经总结了营养风险筛查和营养不良评估工具[81]。BMI、减重和食物摄入指数可以直接获得，或通过有效的营养筛查工具获得，如2002年营养风险筛查、营养不良通用筛查工具、营养不良筛查工具和迷你营养评估简表修订版[159]。对于被认为有风险的患者，可以通过评估工具，如SGA或PG-SGA[160, 161]和迷你营养评估[162]来确定营养不良的分数。至少应该询问患者的总体食物摄入量与他们自己认为正常的食物摄入量的关系，以确定明显的不良饮食习惯（例如，不吃饭），这可能是比较容易逆转的。食物和液体记录或书面饮食史可用于评估平均营养摄入量，并可辅以营养筛查工具[81]。报告食物摄入量减少或饮食习惯紊乱、进食困难或缺乏食欲的患者需要进行饮食咨询。因此，在参与结构化运动之前或同时，往往需要转介给营养师。营养影响症状，如恶心和腹泻，或其他因癌症或癌症治疗而导致食物摄入减少的潜在原因，如疼痛或抑郁症，可能需要转介给治疗医生，进行额外的医疗或药物管理，以促进营养状况的改善。
4.2.3 症状负担
癌症和治疗症状，如疲劳，是参与运动的一个公认的障碍[163, 164]。即使是在严格控制的研究环境中对年轻的早期癌症患者进行监督性的运动干预，运动课程的出勤率和对规定运动目标的坚持也会受到持续或不断变化的症状的影响[165-167]。在肌肉质量低下的癌症患者中，与癌症相关的症状可能比没有肌肉质量低下的患者数量更多，严重程度更严重[168-170]。一些评估工具对癌症患者的症状进行评估，尽管症状内容和心理测量验证的程度各不相同[171]。疼痛、疲劳和厌食几乎总是被包括在内，除非是少于五种症状的工具。建议临床和研究机构使用具有良好心理测量特性的综合工具（如纪念性症状评估量表、鹿特丹症状检查表、沃辛化疗问卷、肿瘤治疗毒性量表和计算机化症状评估工具），重复评估有助于跟踪短时间内的变化[171]。对患者进行探究，了解其发病情况、变化情况以及倾向于缓解或加重报告症状的因素，也可以为定制运动处方提供有用信息。此外，不受控制的疼痛或某些动作带来的疼痛不仅会严重影响患者的功能状态，也会影响他们参加运动的兴趣和意愿。因此，在全面评估症状后，可能有必要在运动前转诊给内科医生以改善或修改症状管理。随着时间的推移，参与运动可能有助于控制常见的癌症症状，如疲劳。然而，最初可能需要额外的管理，以促进运动的吸收和耐受性。
4.3 营养方面的考虑：蛋白质摄入量的作用
刺激MPS是引起骨骼肌质量变化的基础。充分的蛋白质摄入和随后的外源性氨基酸供应，以及阻力运动训练都会刺激MPS。重要的是，由于运动使肌肉组织对氨基酸的吸收变得敏感，当这两种策略结合起来时，骨骼肌肥大的潜力会增强[77]。Liao等人[172]对17项RCTs进行了系统回顾，发现当为老年人提供蛋白质补充和阻力运动时，参与者的瘦肉质量和腿部力量的增加大大超过单独进行阻力运动。为了调解肿瘤患者的LBM损失，可能值得将营养和运动的方法结合起来进行干预[81]。孤立地开出任何一种干预措施，可能不仅疗效较差，而且也不如多模式方法务实和以患者为中心。
营养支持的首要目标应该是增加蛋白质摄入和能量平衡。只有少数试验评估了癌症患者的习惯性蛋白质摄入水平与骨骼肌肉质量损失的关系。然而，Capitão等人[173]对头颈部（n=5）、肺部（n=2）和食道癌（n=1）的纵向研究结果进行了系统回顾，并报告说蛋白质摄入量<1.2g/kg/day与肌肉流失增加有关，而蛋白质摄入量>1.4 g/kg/day则与肌肉维持有关。目前ESPEN指南建议癌症患者每天摄入1.2-2.0 g/kg的蛋白质[81]。这高于健康老年人的推荐剂量（1.0-1.2 g/k/d），更接近于对营养不良或有营养不良风险的老年人的建议（1.2-1.5 g/k/d）[174]。然而，刺激肌肉肥大的最佳和最可容忍的蛋白质摄入水平尚不清楚。事实上，鉴于MPS可能被抑制，癌症患者可能需要更高的每日蛋白质摄入量[175-177]。假设每份食物的蛋白质剂量较高是必要的，特别是在老年、不运动、慢性病和全身性炎症的情况下，“合成代谢阻力”可能会抑制蛋白质摄入对MPS和连续的骨骼肌质量增加的影响[178]。例如，健康的老年男性对单餐低蛋白摄入的敏感度低于年轻男性，他们在20-25克时达到餐后MPS的高峰[179]。在老年人中，蛋白质的摄入对MPS有剂量反应效应，较高的剂量（如35-40克的份量）会引起MPS的较大反应[180, 181]。癌症患者，包括接受姑息治疗的患者，具有可利用的合成代谢潜力，这一点已被广泛接受[182]。然而，这些反应是否可以通过运动来激发身体成分的积极变化，值得进一步研究。
膳食蛋白质和必需氨基酸的确切剂量、蛋白质质量（总氨基酸和必需氨基酸含量）、蛋白质食物来源的类型（如动物与植物）以及蛋白质摄入的时间/分布都会调节MPS和MPB率[77]。因此，可能需要各种营养策略来优化蛋白质的摄入，包括加入富含蛋白质的食物[183]，强化膳食中的蛋白质[184, 185]，和/或处方能量或蛋白质密集的口服营养品[186-188]。营养策略可能需要结合那些具有最大假设疗效的策略，但也需要患者的耐受性和依从性，特别是在处理持续或严重的营养影响症状时。在非癌症人群中，运动后摄取蛋白质是一种成熟的策略，可以进一步提高MPS，使其超过单独运动时的水平[77]，值得在有肌肉流失风险的癌症患者中进行评估。运动后，MPS立即达到高峰（大约比基础水平高100-150%）[189]，补充蛋白质可以在这个“合成代谢窗口”期间对MPS产生最大的影响。在阻力运动后的48小时内，MPS可能会增加，这表明合成代谢潜力的窗口期也远远超出了运动后的时间[190]。值得注意的是，Hanson等人[175]报告说，在接受雄性激素剥夺治疗的前列腺癌患者中，摄入40克乳清蛋白可使MPS增加近2倍，但在与阻力运动训练相结合时，可增加3.4倍[175]。因此，运动后补充蛋白质或在参加阻力运动训练的同时食用高蛋白膳食，是一种有希望但未被充分研究的策略，以增加MPS，促进癌症患者的肌肉质量增加。
迄今为止，大多数肿瘤运动的RCT都没有利用蛋白质摄入和阻力运动的协同效应。在一项总结为癌症患者提供蛋白质补充的干预措施的范围内[114]，只有三项试验将蛋白质补充与全身阻力运动训练相搭配[93, 191, 192]。Dawson等人的一项试验性RCT[192]报道，与其他没有规定补充蛋白质的肿瘤运动试验中观察到的LBM的典型变化相比，前列腺癌男性患者在经过12周的阻力运动训练（有和没有补充蛋白质）后，LBM的增加幅度较大[39]。然而，蛋白质对身体成分结果没有明显的独立影响，这可能有几个原因，包括样本量小（n=34）或规定的蛋白质剂量（每天补充50克，分为两个25克的剂量）[192]。其他营养干预措施，如特定的必需氨基酸（如亮氨酸）、β-羟基-β-甲基丁酸、鱼油/二十碳五烯酸和肌酸，可能有助于管理肌肉质量损失，但需要进一步研究以确认对癌症患者的疗效[30]。在整个肿瘤学领域存在一些研究空白，包括营养补充剂或干预措施的最佳剂量、类型和组合。探索运动加营养策略是该领域下一步的重要工作。
4.4 运动干预的实施
实际的运动训练处方可以说是解决癌症患者骨骼肌质量下降的最有影响力的考虑因素之一。在健康的老年人和年轻人群中，阻力训练对改善骨骼肌质量和力量最为有效[35, 36]。阻力运动训练量（重量、组数和重复次数）和干预长度是调节肌肉肥大反应的额外关键因素[35, 36]。在癌症人群中，改变骨骼肌质量所需的阻力运动的最佳“剂量”尚不清楚。有效地改变肌肉质量和力量需要注意运动训练的特异性（即运动项目是否针对感兴趣的结果）、进度和超负荷等原则，而这些在肿瘤运动试验中并没有一致的报告[193, 194]。值得注意的是，Koeppel等人[39]发现运动训练监督对癌症患者通过运动训练观察到的LBM变化程度起着中介作用。监督下的运动的关键方面，如实时反馈，以及可能的更高的运动课程出席率和运动处方依从性，可能影响干预的有效性。个别患者数据的系统回顾证据也表明，在有监督的情况下，阻力运动训练对癌症患者上半身或下半身肌肉力量的有效性更大，而且每周进行≥3天，时间≥60分钟[195] 。
需要注意的是，“最佳”运动剂量并不仅仅是最有可能产生最大生理效应的运动剂量。与调整药物剂量不同，开具高剂量的运动处方，如强度或运动量，需要患者付出极大的努力和时间。对于那些肌肉质量持续下降、可能有功能限制、癌症症状加重和身体虚弱的人来说，每周多次前往运动场所并达到特定的高强度运动目标可能特别不现实。运动处方需要个体化，可能需要从运动教育开始，改善运动范围和平衡，以增加身体的信心，然后再引入具体的负重运动。运动处方的进展可能需要更加循序渐进，以确保参与者的安全和舒适。虽然亲自监督的环境可能会产生更大的效果，但在指定的设施中参加定期的运动课程有后勤方面的障碍，包括时间、旅行和费用。未来的研究可能需要专注于改进远程运动干预的设计和实施，以提高可行性，同时保持运动的效果。将面对面和基于远程的方案结合起来，也许再加上远程监督（如通过视频会议），可能会允许一些现场指导和来自运动专家的持续支持，同时尽量减少患者的负担[196]。干预措施还必须平衡现实世界的后勤障碍，包括成本（如保险范围）和访问。虽然有组织的监督下的运动可能是最有效的，但这种干预措施可能并不适合所有患者，尤其是长期的。总的来说，运动干预需要考虑不同的患者人口统计学（如收入）、地点以及患者的偏好和能力。没有“一刀切”的运动处方，最有效的干预措施是每个患者都能做到的。
4.5 局限性
我们试图对癌症情况下的肌肉质量损失以及针对低肌肉质量的运动策略提供一个全面的概述。在这篇综述中，我们借用了明显健康的老年人的证据，为在未来的肿瘤学运动研究中采取强有力的干预措施以保持或改善肌肉质量奠定了基础。然而，来自非癌症人群的发现，包括健康的老年人，不能简单地归纳到癌症患者身上。例如，有人认为，老年人对蛋白质的摄入表现出“合成代谢阻力”，需要更大剂量的蛋白质和必需氨基酸来刺激MPS。尽管“合成代谢阻力”的概念延伸到一些癌症患者身上，但由于肿瘤、宿主和治疗相关的因素，健康的老年人和肿瘤人群之间的重叠程度可能有很大的不同。因此，将非癌症人群的证据转化为癌症人群的证据涉及固有的复杂性。需要对本综述中讨论的所有概念进行直接调查，在癌症持续期的各个阶段（如治疗期间和治疗后）对不同的癌症人群进行调查，以进一步扩大我们对肌肉质量损失以及运动和营养共同干预作用的理解。此外，尽管有证据支持运动在不同肿瘤类型、癌症治疗期间和之后的安全性，但我们提供的许多作为疗效证据的RCTs（即运动加优化营养摄入）受到小样本量、异质设计和不同的偏倚风险（如报告偏倚）的限制。应谨慎解释这些结果，并将其视为未来研究方向的假设，而不是疗效的决定性证据。
5 总结
骨骼肌质量的损失是癌症患者普遍存在的不利影响，可能会增加患者获得更多有害健康结果的风险。运动可能是对抗骨骼肌质量损失的最佳策略之一。目前，大多数针对癌症患者的运动RCT并没有专门针对那些肌肉萎缩风险增加或已经出现严重肌肉流失的患者。需要进行高质量的研究，采用强有力的、以患者为中心的运动干预，可能还要有营养方面的共同干预，以推进这一领域的知识。未来对这一主题的研究有可能对改善癌症护理和提高患者的治疗效果做出重大贡献。
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