JAMA Oncology | 10年磨一剑！郑州大学张明智团队揭示更好地治疗新诊断的晚期结外自然杀伤/T细胞淋巴瘤方案
2022/6/21 15:41:41 阅读：347 发布者：
与含蒽环类药物的方案相比，基于 L-天冬酰胺酶的 SMILE（地塞米松、甲氨蝶呤、异环磷酰胺、L-天冬酰胺酶和依托泊苷）化疗方案显示出更高的反应率和生存获益。然而，安全概况并不令人满意。缺乏具有良好疗效且耐受性良好的方案。
2022年6月16日，郑州大学张明智团队在JAMA Oncology（IF=32）在线发表题为“Efficacy and Safety of a Pegasparaginase-Based Chemotherapy Regimen vs an L-asparaginase–Based Chemotherapy Regimen for Newly Diagnosed Advanced Extranodal Natural Killer/T-Cell Lymphoma2，A Randomized Clinical Trial”的研究论文，该研究的目的是比较DDGP（地塞米松、顺铂、吉西他滨和培门冬酶）方案与SMILE方案在新诊断的晚期（III/IV）结外自然杀伤/T细胞淋巴瘤（ENKL）中的疗效和安全性。这是一项开放标签、多中心、随机临床试验，于 2011 年 1 月至 2019 年 2 月在中国 12 家参与医院进行。主要终点是无进展生存期（PFS），次要终点包括总缓解率和总生存期（OS）。比较了 DDGP 和 SMILE 组之间的不良事件。
在 87 名随机分组的患者中，80 人接受了治疗（DDGP 组 40 人，SMILE 组 40 人）；中位 (IQR) 年龄为 43 (12) 岁，其中 51 (64%) 为男性。各组之间的基线特征相似。在中位随访 41.5 个月时，DDGP 组未达到中位 PFS，而 SMILE 组为 6.8 个月（HR，0.42；95% CI，0.23-0.77；P = .004），中位 OS DDGP 组未达到，而 SMILE 组为 75.2 个月（HR，0.41；95% CI，0.19-0.89，P = .02）。 DDGP 组的 3 年 PFS 率和 5 年 OS 率高于 SMILE 组（3 年 PFS，56.6% 对 41.8%；5 年 OS，74.3% 对 51.7%）。DDGP 组的总体反应率高于 SMILE 组（90.0% vs 60.0%；P = .002）。与 DDGP 组相比，SMILE 组更频繁地报告了 3 级和 4 级血液学毒性作用（白细胞减少，85.0% 对 62.5%；中性粒细胞减少，85.0% 对 65.0%）。
总之，在这项随机临床试验中，DDGP 方案对新诊断的局部晚期 ENKL 患者显示出有希望的初步结果。有必要进行基于更大人群的确认试验。
结外自然杀伤/T 细胞淋巴瘤 (ENKL) 是成熟 T 细胞和 NK 细胞淋巴瘤的一种亚型，以 Epstein-Barr 病毒感染为特征。它在亚洲和南美洲非常普遍，男性多于女性。临床上，ENKL病变常侵犯鼻腔、鼻咽、鼻窦等结构。一些ENKLs甚至可能发展为噬血细胞综合征，导致预后不良。与与其他类型的淋巴肿瘤相比，ENKL 通常与较差的生存结果相关。局限期 ENKL 通常对放疗敏感。然而，单独的放射治疗对放射野外的隐匿性病变无效，并导致远处部位的淋巴瘤复发。最近，由于引入了同步放化疗的新策略，局限期 ENKL 的 5 年总生存率 (OS) 已增加到 72% 至 74%。与局限期ENKL相比，晚期ENKL进展迅速，预后极差。全身化疗仍是晚期ENKL的主要治疗方法。传统的以蒽环类为基础的CHOP（环磷酰胺、盐酸多柔比星、硫酸长春新碱和强的松）方案对ENKL无效，因为P-糖蛋白在肿瘤细胞中过表达，可能导致多药耐药。2010 年以前 ENKL 的 2 年 OS 率仅为 30.3% 左右，而 2010 年或之后为 40.5% 左右。最近，越来越多的证据表明，以天冬酰胺为基础的方案对 ENKL 有更好的效果，因为它不受 P-糖蛋白的影响。2011 年，基于 L-天冬酰胺酶的方案 SMILE（地塞米松、甲氨蝶呤、异环磷酰胺、L-天冬酰胺酶和依托泊苷）旨在解决上述问题。2 期研究结果表明，与 CHOP 样方案相比，SMILE 方案在新诊断的 IV 期、复发或难治性 ENKL 患者中取得了更高的缓解率、更长的 OS 和无进展生存期 (PFS) 。然而，在 92% 的患者中观察到 4 级中性粒细胞减少，这限制了 SMILE 方案的进一步应用。因此，需要寻找具有高疗效和低毒性作用的新化疗方案。基于临床实践和实验室数据，该作者团队于 2011 年针对未经治疗的 III/IV 期 ENKL 定义了新型全身化疗方案 DDGP（地塞米松、顺铂、吉西他林和培门冬酶）。更多小组探索了基于 L-天冬酰胺酶的全身化疗方案，例如 AspaMetDex（L-天冬酰胺酶、甲氨蝶呤和地塞米松）方案、IMEP-L-asp（异环磷酰胺、甲氨蝶呤、依托泊苷、泼尼松龙和 L-天冬酰胺酶）方案和 P-GEMOX（培门冬酶、吉西他滨和奥沙利铂）方案。这些方案的完全缓解率介于 45% 和 66% 之间。此外，一些研究表明，自体造血干细胞移植可能使晚期 ENKL 患者受益。然而，在自体造血干细胞移植前选择合适的全身化疗方案以达到完全缓解（CR）状态至关重要，并且是移植预后的独立危险因素。目前，尚未确定造血干细胞移植用于标准化护理。一些研究表明，免疫检查点抑制剂和靶向 CD30 治疗对一些复发/难治性 ENKL 患者有效，而对未经治疗的晚期 ENKL 患者进行的研究有限。上述研究提供了治疗 ENKL 的各种方案和策略。然而，其中大多数是小规模的单臂研究，该研究招募的患者不仅包括新诊断的患者，还包括难治性癌症患者。需要进一步研究来评估哪种组合是未经治疗的晚期 ENKL 患者的最佳选择。即使是现在，还没有进行随机临床试验来探索这些患者的适当治疗方法。2016 年的初步结果表明，与 SMILE 化疗相比，DDGP 方案在 PFS 和 OS 方面取得了令人鼓舞的改善，并且具有更好的耐受性。在此，该研究介绍了该临床试验的最新结果。该研究的目的比较DDGP（地塞米松、顺铂、吉西他滨和培门冬酶）方案与SMILE方案在新诊断的晚期（III/IV）结外自然杀伤/T细胞淋巴瘤（ENKL）中的疗效和安全性。这是一项开放标签、多中心、随机临床试验，于 2011 年 1 月至 2019 年 2 月在中国 12 家参与医院进行。如果患者年龄在 14 至 70 岁，新诊断为 ENKL，则符合条件。III/IV 期，东部肿瘤协作组的表现状态为 0 至 2。符合条件的患者被均匀地随机分配到 DDGP 或 SMILE 组。每组患者每 21 天接受一次指定的治疗方案，共 6 个周期。主要终点是无进展生存期（PFS），次要终点包括总缓解率和总生存期（OS）。比较了 DDGP 和 SMILE 组之间的不良事件。在 87 名随机分组的患者中，80 人接受了治疗（DDGP 组 40 人，SMILE 组 40 人）；中位 (IQR) 年龄为 43 (12) 岁，其中 51 (64%) 为男性。各组之间的基线特征相似。在中位随访 41.5 个月时，DDGP 组未达到中位 PFS，而 SMILE 组为 6.8 个月（HR，0.42；95% CI，0.23-0.77；P = .004），中位 OS DDGP 组未达到，而 SMILE 组为 75.2 个月（HR，0.41；95% CI，0.19-0.89，P = .02）。DDGP 组的 3 年 PFS 率和 5 年 OS 率高于 SMILE 组（3 年 PFS，56.6% 对 41.8%；5 年 OS，74.3% 对 51.7%）。DDGP 组的总体反应率高于 SMILE 组（90.0% vs 60.0%；P = .002）。与 DDGP 组相比，SMILE 组更频繁地报告了 3 级和 4 级血液学毒性作用（白细胞减少，85.0% 对 62.5%；中性粒细胞减少，85.0% 对 65.0%）。总之，在这项随机临床试验中，DDGP 方案对新诊断的局部晚期 ENKL 患者显示出有希望的初步结果。有必要进行基于更大人群的确认试验。https://jamanetwork.com/journals/jamaoncology/article-abstract/2793566
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