STTT | 李晓光/杨朝阳/孙毅发现慢性脊髓损伤的潜在治疗新方法
2022/6/21 15:22:38 阅读：577 发布者：
理残疾。NT3-壳聚糖可以引发大鼠和非人类灵长类动物的急性 SCI 修复。然而，由于胶质瘢痕中抑制分子对轴突再生的负面影响，NT3-壳聚糖在治疗慢性脊髓损伤中的作用仍不清楚。与急性脊髓损伤的新鲜创面相比，如何处理病灶核心和胶质瘢痕是慢性脊髓损伤修复相关的一大课题。
2022年6月17日，北京航空航天大学/首都医科大学李晓光，首都医科大学杨朝阳及同济大学孙毅共同通讯（北京航空航天大学为第一单位）在Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=18）在线发表题为“Chronic spinal cord injury repair by NT3-chitosan only occurs after clearance of the lesion scar”的研究论文，该研究在慢性完整的 SCI 大鼠模型中，建立了磁共振扩散张量成像 (MR-DTI) 方法来监测病变区域的空间和时间变化，这与解剖分析非常吻合。
在使用刚性管状支架或软凝胶形式引入 NT3-壳聚糖之前，通过抽吸囊性组织和修剪实体瘢痕组织清除病变核心，导致强大的神经再生，将切断的上行和下行轴突相互连接并伴随电生理和运动功能恢复。相比之下，没有疤痕修剪的囊性组织提取，然后是 NT3-壳聚糖注射，即使有再生，也很少导致再生。总之，在病变核心清除后，NT3-壳聚糖可用于实现慢性 SCI 修复，基于 MR-DTI 的病变区域绘图和持续再生监测可能在亚急性/慢性 SCI 修复的临床研究中实施。
脊髓损伤 (SCI) 是一种使人衰弱的疾病，通常会导致瘫痪，目前还没有有效的治疗方法。中枢神经系统 (CNS) 根部的神经再生失败是由于轴突生长潜能减弱，这是 CNS 神经元所固有的，以及充满髓鞘碎片、炎性细胞因子和产生抑制分子的细胞的抑制性 CNS 损伤环境，所有这些都不利于成功的再生。此外，在 SCI 后不久，经常发现一圈胶质纤维酸性蛋白 (GFAP) 阳性细胞沉积在病变区域周围，形成胶质瘢痕壁。虽然 GFAP 免疫反应性通常用于标记胶质瘢痕，但胶质瘢痕可能由许多其他细胞组成，包括少突胶质细胞谱系细胞、小胶质细胞、巨噬细胞、基质细胞、成纤维细胞、软脑膜细胞和雪旺细胞。这些细胞表达几种抑制性分子，如硫酸软骨素蛋白聚糖 (CSPG)、肝配蛋白、信号素、腱生蛋白，它们被认为是轴突再生的主要障碍。近年来，神经胶质瘢痕作为阻止轴突再生的物理屏障的想法受到了挑战，只要在瘢痕“屏障”的另一侧存在营养支持，CNS 轴突就会通过胶质瘢痕生长。此外，神经胶质瘢痕也被认为是自然界预防神经炎症扩散的有效策略，神经炎症是继发性损伤和神经功能损害的主要来源。尽管如此，上述胶质瘢痕中的抑制分子仍被认为是轴突再生的负面因素。疤痕去除以及何时去除疤痕对SCI修复有益还是有害仍有待确定。在大鼠或猴子中分别切除 5 mm 或 10 mm 脊髓节段的严重急性脊髓损伤模型中，当加载了可生物降解的材料壳聚糖的神经营养因子 3 (NT3) 时，可以实现强大的从头神经再生。 NT3-壳聚糖生物材料使这种神经营养因子能够缓慢释放到环境中，从而创造一个神经营养和抗炎微环境，以便在长达 14 周的很长一段时间内进行再生。当管状支架中的 NT3-壳聚糖在脊髓节段切除后插入大鼠或猴子受伤脊髓的空缺间隙时，它触发了强大的从头再生，促进长距离轴突生长并接合内源性神经干细胞分化成新的神经元并形成新的神经网络来传递上升和下降的神经信号，从而导致感觉和运动功能的恢复。这些临床前研究表明，该生物材料可能适用于人类的 SCI 修复。然而，在考虑使用 NT3-壳聚糖进行临床试验时，第一个问题是应该针对急性损伤患者还是在 SCI 的亚急性或慢性期进行。由于 SCI 的巨大复杂性，针对急性期 SCI 非常具有挑战性。在 SCI 的长期结果相对明确之前，也很难获得患者的同意。此外，为了在针对急性 SCI 时获得具有统计学意义的数据，将需要更多的患者，因为难以评估损伤的性质和程度或预测急性期的临床结果。相当多的患者可能有不同程度的自发恢复。
针对 SCI 的亚急性或慢性期似乎更实用，因为在这样的时间点，SCI 患者的临床终点变得更加可预测，并且患者也更加知情并准备好选择是否参加试验。然而，首先需要解决两个主要问题：（1）评估病变区域和继发病变进展以供患者选择，（2）确定NT3-壳聚糖是否仍然有效治疗慢性SCI。为了解决这两个关键问题，研究人员使用无创磁共振扩散张量成像 (MR-DTI) 方法进行了详细研究，以监测病变区域和/或疤痕形成过程的时间变化，并确定 MR-DTI 测量是否适用与大鼠完全 SCI 后不同时间的解剖学/组织学分析一致。该研究发现两种类型的测量相对一致。在最初的完整 SCI 三个月后，动物接受了第二次手术。以MR-DTI成像为参考，通过真空抽吸囊性组织、修剪病灶核心内的实性瘢痕组织以及减薄胶质瘢痕壁，指导病灶核心的清除过程，而不接触边界外的组织的病变核心。然后在清除过程后将软凝胶形式的 NT3-壳聚糖注入病变核心，在另一组中，使用管状形式的 NT3-壳聚糖，稍微修剪两个病变末端。使用解剖学、行为学和电生理学分析，该研究发现 NT3-壳聚糖仍然可以引发皮质脊髓束 (CST) 的轴突生长以及新的神经发生和功能恢复，类似于所报道的 NT3-壳聚糖修复急性 SCI 。此外，MR-DTI 用于以非侵入性方式监测再生过程。总之，这些数据支持使用 MR-DTI 绘制亚急性和慢性 SCI 阶段的病变区域以及监测再生过程。该研究为将 NT3-壳聚糖推进到旨在治疗亚急性或慢性 SCI 的临床试验奠定了基础。
