NBE（IF=26）| 海军军医大学胡适团队构建能同时识别超过十万个潜在靶点的合成免疫学治疗方法

在过去的十年中，现代免疫疗法在抑制肿瘤血管生成和癌细胞生长的内在驱动因素的靶向疗法的推动下取得了实质性进展。这些免疫调节疗法可增强宿主的抗肿瘤免疫力，并且是表达嵌合抗原受体 (CAR) 或 T 细胞受体 (TCR) 的基因工程自体或同种异体免疫细胞的基础。

然而，目前的靶向治疗依赖于识别“特定靶标”。一方面，对肿瘤发生的潜在细胞自主、基因驱动靶点的识别导致了临床必需阻断剂的开发，例如表皮生长因子受体 (EGFR) 或 Erb-B2 受体酪氨酸激酶 2 (HER2) 阻断剂，这导致在基因定义的患者群体中产生深远但通常不持久的肿瘤反应。

虽然显示出鼓舞的疗效，但过继性 CAR 疗法也依赖于特定靶标结合域的构建，这通常通过在细胞外结构域中以单链可变片段 (scFv) 或结合受体/配体的形式开发抗原识别区来实现。“针对特定靶标”的理论在细胞可塑性和进化的背景下是困难的，并且由于从分子到人群的各个层面的遗传或表观遗传疾病异质性。

人类免疫系统永远不会依赖于“特定靶标”来发挥作用。人体免疫细胞作为天然防御者保护身体免受病原体入侵，提供监测并对肿瘤发生作出反应。免疫监视假说认为，由于宿主免疫细胞识别和破坏新生恶性肿瘤的能力，肿瘤出现的间隔比检测到的更频繁。免疫功能不全与癌症发病率增加的联系进一步证明了这一假设。肿瘤相关抗原 (TAA) 是一些肿瘤表达的突变自身蛋白，可引发肿瘤特异性免疫反应。

免疫无反应假说表明，免疫系统无法识别 TAA 会导致明显的癌症疾病的演变。积累的证据导致了癌症免疫编辑假说的发展，该假说将免疫的肿瘤保护性免疫监视和肿瘤促进免疫无反应方面统一起来。这一假设的推论，即免疫系统塑造了肿瘤的免疫原性，表明癌症免疫疗法要想有效，必须涉及大量能够消除肿瘤的高质量效应物和肿瘤诱导的免疫抑制物。免疫监视假说通常被认为是癌症免疫学的知识基础。然而，这一假设本身对我们通过免疫学手段治疗癌症的尝试贡献甚微。

此前，CAR 文库已在 Jurkat 细胞中展示，以发现功能性合成结构。在这里，该研究在 CAR 文库的基础上设计并创建了一个人工免疫细胞系统，无论主要组织相容性复合物 (MHC) 的呈递如何，通过该文库可以通过识别抗原来激活和富集肿瘤特异性效应合成细胞。假设已建立的合成免疫细胞库具有识别各种非自身抗原的潜力，并且可以用作抗体/靶标识别的工具，甚至可以用作治疗剂。

该研究开发了从小规模到大规模的合成细胞库，并在体外和体内表征了抗肿瘤作用。为了支持应用，该研究在转基因 NK-92 细胞系的基础上构建了一个现成的基于细胞的文库，其中诱导型 caspase-9 自杀基因的表达抑制与合成受体的激活相结合，允许淋巴细胞库在存在肿瘤抗原的情况下存活。研究人员假设在预先存在的基因工程淋巴细胞群或群体中，特定抗原可以专门激活其特定的识别细胞，使该特定细胞能够存活并繁殖以破坏抗原。

该研究报告了免疫细胞文库的开发和适用性，该文库展示了多种嵌合抗原受体 (CARs)，可以识别非自身抗原并展示抗原依赖性克隆扩增，肿瘤特异性效应细胞群的扩增导致长期- 上皮肿瘤小鼠模型中的持久抗肿瘤反应。

由于 CAR 多样性的维持，在 TET2^– T 细胞上静脉注射小鼠 CAR 合成文库导致强大的免疫记忆和对突变或进化肿瘤的识别。在转基因人 NK-92 癌细胞上展示的 106 个鼠或人 CAR 克隆的现成文库完全消除了小鼠异种移植物和患者来源的异种移植物小鼠体内已建立的肿瘤。合成的 CAR 文库可能有助于发现新的 CAR 和开发免疫疗法。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41551-022-00895-1

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