Cell：张通等报道抑制食欲的器官间神经环路

胰高血糖素样肽-1（GLP-1）是由远端小肠黏膜上皮 L 细胞分泌的一种信号肽，它通过减低摄食和抑制胃动力，防止胆汁或者未经完全消化的食物过快通过下端肠道。然而，肠道分泌的 GLP-1，会在血液循环中快速降解并失活，因此，下端肠道局部分泌的 GLP-1 如何调控远处器官，目前仍不清楚。

北京时间 2022 年 6 月 2 日晚 23 时，美国西奈山医学院 Ivan De Araujo 课题组（第一作者为广州市第一人民医院张通医生）在 Cell 杂志发表长文，通过前沿的神经生物学技术，证实了远端回肠 L 细胞内分泌的 GLP-1 是由位于肌层的表达 GLP-1R（胰高血糖素-1 受体）的神经元监测，并通过腹腔交感神经节，进而介导胃动力减低和扩张。

该文进一步深入研究并发现，位于脊髓的背根神经元，是感受胃扩张，并将感觉信息传导到只延髓，从而引发下丘脑与脑干协同的降低摄食行为。

该论文首先通过光遗传和化学遗传技术，激活小鼠远端回肠内的表达 GCG-cre 的 L 细胞，以模拟小肠 L 细胞分泌 GLP-1 的效应。结果显示，远端回肠内局部激活 L 细胞，并释放 GLP-1，会引发小鼠明显的胃扩张和食欲减低。而且，位于回肠肌层内且表达 GLP-1R 的肠道内神经元也同时被激活。同样，直接应用化学遗传手段，直接激活回肠肌间的 GLP-1R 神经元，也可引发小鼠胃的扩张并抑制摄食。

作者进一步发现，表达 GLP-1R 的回肠肌间神经元，是一种远程投射的肠神经元（Intestinofugal Neuron，IFN）。其轴突离开肠道，投射至腹腔交感神经节 (Celiac Ganglion, CG)，从而进步一点调控胃动力。摘除腹腔交感神经节，或者特异性消除这一肠道至腹腔神经节的投射，都会消弭肠道内分泌 GLP-1 的生理学效应。

通过一系列神经环路示踪手段，作者在解剖环路层面展示了回肠 L 细胞—>GLP-1R 肠 IFN 神经—> 腹腔交感神经节—> 胃神经环路的存在。

作者进一步发现，腹腔交感神经节主要通过调控表达 Nos1 的胃内运动神经元接到 GLP-1 的生理效应。尽管胃肌层也大量存在表达 ChAT 的神经元，但是其几乎不接受腹腔交感神经节的调控。利用药物遗传学，特异性激活胃内表达 NOS1 的神经元，也可再次重复了 GLP-1 降低胃蠕动的生理学效应。

为了进一步深入探讨感受胃蠕动减低和胃胀引发的饱腹/不适感的神经环路，作者通过环路特异性示踪和干预手段，发现脊髓背根神经（而非迷走神经）是介导这一感受的主要神经环路。脊髓背根神经将胃张力信息传导至延髓的外侧网状核（LRN），并进一步传导至后侧下丘脑（PSTn），从而调控脑干运动神经系统（PCRt），以减少进食。

相关论文信息：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.05.007

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