提高研究者发起的临床研究质量的策略和方法

中华医学科研管理杂志, 2022,35(1) 张卿, 张力.

摘要

目的

探讨医疗卫生机构(以下简称"机构")如何提高研究者发起的临床研究(Investigator-Initiated Trials，IIT)的质量。

方法

通过检索文献并结合工作实践，针对目前IIT存在的问题，提出确保临床研究质量的策略和具体方法。

结果

机构应着重从以下4个方面入手，以保障和提升IIT质量：设置专门的IIT管理机构，组建中心化管理体系；组织研究者进行系统性的法规、临床研究方法学培训；建立有效的质控体系和质量评估指标；采用电子信息化系统和信息化管理平台，完善管理。

结论

机构加强对IIT的规范化管理，是提高IIT研究质量的有效策略。

研究者发起的临床研究(Investigator-Initiated Trials，IIT)是医疗卫生机构(以下简称"机构")开展的，以人个体或群体(包括医疗健康信息)为研究对象，不以药品医疗器械(含体外诊断试剂)等产品注册为目的，研究疾病的诊断、治疗、康复、预后、病因、预防及健康维护等的活动[]。IIT的研究目的是回答患者在诊疗过程中出现的重要临床问题，属于学术性临床研究。高质量的IIT数据可为临床共识、指南、标准的制订和新适应症的批准提供重要支撑，对以药物或者器械注册为目的的临床试验是有益的补充[]。与企业发起的临床试验相比，IIT的优势在于：研究者(通常为医务工作者)直接参与项目的发起、设计和执行，有兴趣和动力去更好地完成研究。其劣势在于：研究者在设计IIT研究方案时，欠缺企业拥有的统计学和方法学等各方面的技术支持。在执行过程中，缺少企业制定的标准操作规程和Good Clinical Practice(GCP)指导，以及企业实施的监查和稽查。在研究经费上，由政府机构、研究协会等资助的IIT项目，经费相对不足，无力承担电子信息化系统的开发、使用费用，这些因素都直接影响IIT的研究质量，造成研究方案不合理、入组完成率低、成果发表率低等[]。

近期，国家卫生健康委发布《医疗卫生机构开展研究者发起的临床研究管理办法(试行)》[](以下简称"《管理办法》")，对IIT的组织、立项、财务、实施及监督等方面提出了具体要求，旨在规范临床研究管理，提高临床研究质量，并定于10月1日在北京市、上海市、广东省和海南省先行试点实施。作者以"研究者发起的临床研究"为检索词，查阅中国知网和万方数据库自2015年至今发表的研究论文和综述共50篇，去重后共38篇，总结了文章中涉及提高IIT研究质量的建议和方法，提出可以着重从组织管理、研究者培训、质量评估以及电子信息化系统应用4个方面入手，采取具体措施，以提升机构对IIT的质控、监管和技术支撑，加强研究者的临床研究实践能力，提高研究效率和研究质量。

1　设置专门的IIT管理机构，组建中心化管理体系

机构是IIT实施的责任主体[]，建立健全临床研究的组织管理体系，配备专职人员，才能保障IIT科学、规范和有序开展。

1.1　组织管理体系

目前，我国多数机构仍以药物临床试验机构办公室(占比44.0%)或者科研处(占比34.4%)作为IIT的行政管理部门[]。《管理办法》明确提出开展临床研究的机构应当设有临床研究管理委员会和伦理(审查)委员会，并设立或者指定专门部门负责临床研究管理；建立健全保障科学、规范和有序开展临床研究的组织体系、质量体系、利益冲突防范机制和研究对象权益保护机制，加强对临床研究的核查和全过程管理。医院设立一级组织机构"临床研究中心"作为IIT的主管部门，下设GCP办公室、医学伦理办公室、临床研究信息/大数据管理、生物样本库和研究型病房等，负责临床研究的项目管理和质量管理，组织临床研究培训及交流，提供服务支撑，开展成果转化等工作。

机构设置的组织管理体系更适用于管理本机构的单中心的IIT，而对于多中心IIT可以以大学或者研究机构为核心，建立中心化管理体系。如美国哈佛医学院丹娜法伯/哈佛癌症中心管理模式，其中心化临床研究办公室包含涉人研究保护部门、质量保证部门、培训部门和合同管理部门等[]，为其属下7家附属医院的临床研究搭建了良好的支持体系。上海交大医学院建立了多中心学术型临床研究联盟(Multiple-center Academic Clinical Research Organization，MACRO)，整合医学院和附属医院的优势资源，协调多学科交叉，定位于大型、多中心的IIT项目[]，开展高质量和高水平的临床研究。

1.2　专职人员

《管理办法》要求机构应当为临床研究管理配备必要的管理人员。医院临床研究中心设置专职IIT项目管理员、数据统计师、质控员、临床研究协调员(Clinical Research Coordinator, CRC)和经费管理员，从数据管理、质量管理、CRC管理到财务管理等各个环节，给予研究者必要的支持，对本机构的IIT项目实施常态化管理。具体措施包括：建立IIT管理制度和标准操作规程，通过简易的流程图使研究者迅速了解医院管理相关程序和要求；在机构OA系统上开设统计咨询申请，为研究者提供数据分析方法学上的指导；定期与CRC沟通，及时了解项目进展情况等。同时，工作人员对IIT项目严格把关，审查从立项到结题阶段研究相关文件，质控研究过程，确保本机构开展的临床研究合法、合规和达标。

2　开展系统性的临床研究培训

IIT的发起者和执行者通常为医护工作者，是IIT质量保障的核心人员[]。我国医学基础教育培养阶段缺少系统化的临床研究培训[]。高质量的临床研究，既需要研究者有丰富的临床经验，又需要其具备临床研究能力和对伦理、法规的深入了解。

2.1　临床研究能力培训

临床研究能力的培训强调系统性，机构临床研究中心可以根据本院医生的临床研究能力，参考国际、国内医学院校设置的提升临床研究能力的课程，设计适合本院医生的培训课程。Global Clinical Scholars Research Training(GCSRT)是哈佛全球临床学者科研培训项目，其内容涵盖流行病学(基础概念与临床实践)和临床研究(基本概念与临床实践)、临床研究项目设计等，课程以大型临床研究为例，介绍临床研究实施的具体方法学知识、指导如何解决临床研究棘手的问题，全面提升医生在临床数据的生成、分析、解释和完成报告等方面的能力[]。近几年，复旦大学上海医学院、上海交通大学医学院及四川大学华西医院等与国外大学联合，相继推出了提高临床研究能力的培训项目，以培养具备国际一流水平的临床研究人才。

2.2　法规培训

随着医学的不断发展，新的科学技术不断涌现，国家为了保护受试者权益，不断出台和修订各种法规对临床研究进行规范化管理。IIT研究者必须熟知的法规主要包括《药物临床试验质量管理规范》《医疗卫生机构开展研究者发起的临床研究管理办法(试行)》《世界医学协会赫尔辛基宣言》《中华人民共和国人类遗传资源管理条例》《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》《中华人民共和国生物安全法》《临床试验数据管理工作技术指南》以及《科研诚信案件调查处理规则(试行)》等。此外还包括机构隶属的省部级等卫生主管部门发布的关于临床研究项目的规定，如上海市《促进市级医院临床技能与临床创新三年行动计划项目过程管理要求(试行)》等。通过学习，使研究者和参加人员及时了解IIT研究过程中必须遵守的规定，以及违反相关法规所要承担的责任和接受的惩罚。

2.3　培训形式

发起和执行IIT项目的研究者的主要任务仍然是诊疗患者，其日常工作繁忙。针对这一特性，培训形式可以采用在线讲座和交互式网络研讨会等，课程录播后，内容反复播放，便于学习者复习巩固。机构可以通过建立临床研究的官方微信群，定期发布关于研究设计、项目监管和法规政策等相关知识的微培训内容，医务工作者可以利用碎片化时间进行有效学习[]。

3　建立有效的质量控制体系和质量评估指标

机构针对IIT项目的研究类型，在不同研究阶段(包括立项阶段和执行阶段)，建立基于风险的质量评估流程和指标[]，实施有效的质控监管体系，以确保IIT项目的质量。

3.1　质控体系

《管理办法》要求在IIT立项阶段，研究必须经过机构学术委员会和伦理委员会的审核批准，以保证项目的科学性和伦理合规性；在IIT执行阶段，机构对临床研究实施全过程监管，定期组织开展核查，主要研究者定期自查，确保临床研究的顺利进行。医院对IIT项目建立了二级质控体系，即研究者授权的项目组质控员定期自查，完成自查报告，为一级质控；临床研究中心的质控员定期抽查，完成核查报告，为二级质控，以保证项目的执行进度和质量。IIT执行阶段又细分为启动、实施和结束3个过程，自查和核查贯穿始终，质控重点应放在首例入组和前1/3入组病例，以便及时发现和解决问题[。项目组根据自查和核查报告在规定时间内完成整改，并向临床研究中心提交整改反馈报告。

3.2　质量评估内容和指标

IIT立项阶段质量评估内容主要包括研究选题、研究方案、研究团队与资质、质量控制计划和风险管理[]。IIT执行阶段质量评估内容(即自查和核查内容)则侧重于研究方案修改、伦理跟踪审查、授权分工、研究进度与随访、执行的规范性、经费使用，以及数据的完整性和可溯源性[]。上海交通大学医学院临床研究中心钱碧云教授团队构建了P*Q*R*S(Progress Quality Regulation Science)体系作为IIT项目质量评估指标，包括执行进度、执行质量、伦理合规和科学性4个一级指标，以及18个二级指标(表1)[]。上海交通大学医学院附属第九人民医院临床研究中心对干预性IIT项目构建了启动期、实施期和总结期3个一级指标，18个二级指标和70个三级指标，且权重不同[]。机构遵循"三公"原则、保密性原则、独立性原则和定量评价原则，采用中心化核查和现场核查相结合的方式[]，依据基于风险评估制定的质量评估指标对开展的IIT项目进行定量考核，实时、动态地监管关键性数据的质量。

表1IIT项目实施过程质量评估指标体系

4　采用电子信息化系统和信息化管理平台，完善IIT质量管理

临床研究的信息化管理是利用现代信息技术管理临床研究的过程、数据和文档，搭建和使用信息化管理平台能够提高研究者和管理者的效率，保障IIT的研究质量[]。目前开发的电子化信息系统和信息化管理平台多数是为企业发起的临床试验设计，IIT项目因管理和质控等不同于临床试验，需要对信息系统和管理平台进行设计和调整。

4.1　电子信息化系统

用于临床试验和IIT项目的信息化系统包括电子化数据采集系统(Electronic Data Capture System，EDC)、中央随机系统(Interactive Web Response System，IWRS)和临床研究管理系统(Clinical Trial Management System，CTMS)等[]。EDC系统是保障数据质量的重要环节，其通过互联网从研究中心直接远程收集临床研究数据，具有系统检查和逻辑检查功能，能够对采集的数据提出质疑，提醒研究者及时复核。而在国内，使用EDC的临床研究不足50%。IWRS具有受试者管理、随机化分配和药物分发管理等功能。CTMS是专用于临床试验和临床研究管理的软件，具有立项、学术审查(仅限于IIT项目)、伦理审查、过程质控和文件管理等功能。目前，EDC、IWRS和CTMS已经实现无缝衔接。

4.2　信息化管理平台

对IIT项目的信息化管理平台包括综合管理平台、项目实施平台和数据共享平台[]。其通过技术手段实现了电子信息化系统之间，及电子信息化系统与医疗信息系统之间的互联互通。电子信息化管理平台的使用，能够提高机构对项目的管理效率和项目的实施质量，但存在数据共享的安全性问题。机构应制定相应的管理制度、操作规程和技术规范，严格控制数据的访问权限，采取措施加强对数据的安全性管理，防止病毒的入侵和受试者数据信息的泄露。同时，对文件的上传时限和质量提出要求，质控人员实时对文件进行质控，确保存档文件上传至正确的位置、文件内容与文件命名一致、文件质量符合要求，更新的文件及时重新上传等。目前，医院针对IIT项目的CTMS已经投入使用，并实现二级质控员的中心化核查。

5　总结

我国IIT起步较晚，与企业发起的以注册为目的的临床试验相比，尚存在很多问题。国家卫生健康委员会发布管理办法[]，加强对IIT的规范化管理，其目的是提高IIT的研究质量。IIT质量的提高，涉及多个环节。机构可以逐步完善IIT项目的组织管理体系、加强研究人员的法规和技能培训、实施基于风险的质控流程，搭建信息化管理平台，为IIT的研究质量提供保障，使其产出高水平的临床研究成果。

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