Nature communications：酸奶对肥胖健康益处的新机制

原文题目：Gut microbiota and fermentation-derived branched chain hydroxy acids mediate health benefits of yogurt consumption in obese mice

通讯作者:André Marette

第一单位：魁北克拉瓦尔大学魁北克心肺研究所

DOI:10.1038/s41467-022-29005-0

2 型糖尿病 (T2D) 的发病率正在上升到流行病的比例，最近世界范围内的数字达到了超过 4.63 亿人。不良的饮食和生活习惯与 T2D 发展有关，了解个体食物组的贡献与公共卫生相关。已建议使用乳制品来降低 T2D 风险。在乳制品中，酸奶受到了特别的关注，因为越来越多的前瞻性研究报告称，酸奶的摄入与体重增加减少、非酒精性脂肪肝病 (NAFLD) 减少和 T2D 减少有关发病率。

前瞻性队列研究的荟萃分析还报告说，酸奶消费与 T2D 呈负相关。此外，最近的一项人类干预研究表明，24 周的酸奶摄入量（220 克/天）改善了患有 NAFLD 的肥胖女性的胰岛素抵抗并减少了肝脏脂肪。然而，酸奶消费的有益作用背后的生理和分子机制仍然未知。

有人提出，酸奶的摄入可能通过其富含营养的特征 或通过唾液链球菌亚种从牛奶发酵中提取的特定化合物的存在来降低 T2D 风险。thermophilus (S. thermophilus)和德氏乳杆菌亚种。保加利亚乳杆菌( L. bulgaricus )发酵剂或细菌本身。这些影响是否与肠道微生物群组成的变化、代谢炎症和/或与特定代谢途径的刺激有关仍有待探索。

图 1：喝酸奶可以保持葡萄糖稳态和胰岛素敏感性。

因此，本研究的目的是确定酸奶摄入对肥胖相关 T2D 小鼠模型中全身和组织特异性胰岛素抵抗发展的影响，并确定肠道微生物群和肝脏代谢途径的潜在作用. 研究人员发现冻干酸奶的摄入量（相当于两份酸奶）减少了高脂饮食引起的胰岛素抵抗的发展，这与它对肝脏代谢和肠道微生物群的影响有关。酸奶摄入的这些有益代谢作用与这些动物肝脏中支链羟基酸 (BCHA) 的增加有关。进一步表明 BCHA 专门存在于酸奶中并在牛奶发酵时产生。值得注意的是，BCHA 在体外调节肝细胞和肌细胞中的葡萄糖代谢，为这些酸奶特异性代谢物对肝脏和肌肉代谢的细胞自主控制提供了证据。因此，作者的工作将 BCHA 确定为新的牛奶发酵衍生分子，可能有助于酸奶摄入对 T2D 和相关代谢紊乱的有益影响。

来自大型前瞻性队列研究和荟萃分析的有力证据表明，与总乳制品摄入量相比，酸奶消费与较低的 T2D 风险相关，从而提出健康益处可能与发酵过程、乳酸相关的提议酸奶消费过程中诱发的细菌 (LAB) 和/或宿主微生物机制。在这项研究中，每天喂食相当于两份的酸奶，从而取代了每日能量摄入的 7.6%，可以防止饮食诱导的肥胖小鼠的胰岛素抵抗和肝脂肪变性。与假设一致，作者发现酸奶对胰岛素敏感性的有益影响部分是由肠道微生物群组成和功能 (HDCA) 的变化驱动的，这已通过 GF 小鼠的粪便材料移植得到证实。此外，研究人员发现在酸奶和其他发酵乳制品中大量发现了三种 BCHA，它们源自牛奶发酵过程中 LAB 驱动的 BCAA 代谢，但在牛奶中检测不到。BCHA 血浆水平与肥胖小鼠更健康的代谢参数呈正相关，有趣的是，这些 BCAA 羟基代谢物也在代谢组织中检测到，即使在非酸奶喂养的小鼠中也是如此。

图 2：酸奶可以保护肝脏脂肪变性和功能。

值得注意的是，肥胖和胰岛素抵抗小鼠的全身和组织水平 BCHA 都降低了，并且在酸奶治疗后它们的水平部分保持不变，这表明 BCHA 受到代谢调节，而不仅仅是反映酸奶的摄入量。进一步表明，BCHA 可以直接调节胰岛素靶组织中的葡萄糖代谢，这可以通过它们分别抑制葡萄糖产生和刺激肝脏和肌肉细胞中葡萄糖摄取的能力来证明。先前的人体研究报告了酸奶摄入量与体重增加之间的负相关，表明酸奶的消费可能会降低肥胖的患病率，尽管这仍有待在随机对照试验中得到证实。在这里使用肥胖的临床前模型，确实发现体重略低（-2.9%），这在三项独立研究的汇总分析中具有显着意义，这很可能是由于在酸奶处理的小鼠。然而，这种对体重的轻微影响不太可能解释酸奶喂养的肥胖小鼠更好的胰岛素敏感性和肝脏健康，特别是考虑到体重略低与这些动物的皮下腹股沟脂肪较低有关，没有对代谢最有害的内脏脂肪库的变化。

图 3：酸奶的影响部分是由肠道微生物群驱动的。

很少有研究在动物模型中测试了酸奶摄入对代谢表型的潜在影响。拉斯克等人。先前报道了在酸奶喂养的肥胖大鼠中进行葡萄糖推注后葡萄糖处理的改善，而 Johnson 等人发现在胰岛素耐受试验中喂食对照饮食或添加酸奶的饮食的小鼠组之间没有差异。 然而，这些研究的效力较低，没有解决改善葡萄糖处理的潜在位点和/或没有探索发挥作用的潜在机制。研究人员观察到空腹血糖、空腹胰岛素、HOMA-IR 指数和葡萄糖耐量试验 (GSIS) 期间的胰岛素反应的显着差异，提供了酸奶处理的 H 喂养肥胖小鼠中更高的葡萄糖稳态和胰岛素敏感性的几个指标。通过钳夹研究直接确定了酸奶治疗的胰岛素增敏作用，这不仅证实了全身水平更高的胰岛素敏感性，而且进一步表明肝脏和骨骼肌在胰岛素输注过程中有助于更好地处理葡萄糖。酸奶喂养的肥胖小鼠。

酸奶的高消耗量（≥4 次/周）与普通人群中新诊断的 NAFLD 的患病率呈负相关。陈等人。进一步表明，与牛奶相比，酸奶改善了患有代谢综合征和 NAFLD 的肥胖女性的胰岛素敏感性和脂肪变性标志物。因此还观察到，喝酸奶不仅可以保持肝脏对胰岛素的敏感性，还可以防止 H 喂养小鼠肝脏甘油三酯的积累，这与负责脂肪酸代谢的肝酶的基因表达降低有关。这些观察结果与略低的肝脏炎症、NAFLD 和纤维化评分相关。

肠道微生物群越来越被认为是与肥胖相关的 T2D 和肝脏疾病的关键驱动因素，肠道微生物群组成的变化与酸奶的摄入量相关，并且一致观察到乳酸菌菌株的增加。在所有三项研究中，用酸奶处理 H 喂养的小鼠导致肠道微生物群发生轻微的可重复变化，其中链球菌的富集和未知的消化链球菌科的消耗.进一步观察了厚壁菌门细菌的一些研究特异性变化。在研究 1 和 3 中，研究人员观察到酸奶处理的更强大的效果，与 H 喂养的对照组相比，代谢改善进一步与来自 Peptococcaceae 或 Lachnospiraceae Incertae Sedis 家族的细菌相对丰度较低有关。有趣的是，克拉克等人。已经显示，在饮食诱导的肥胖小鼠和瘦小鼠中，毛螺菌科细菌的丰度相对增加，而据报道，毛螺菌科细菌定植 GF 小鼠会损害葡萄糖耐量并增加肝脏和脂肪组织的重量。 此外，据报道，来自毛螺菌科 Incertae Sedis家族的细菌在 NAFLD 患者的肠道微生物群中增加。

图 4：酸奶摄入会增加 H 喂养小鼠代谢组织中支链羟基酸 (BCHA) 的水平，这与代谢益处相关。

胆汁酸 (BA) 是肠-肝轴的关键参与者，通过在肠道中进行去结合、脱氢和脱羟基作用改变其物理化学和生理特性。有趣的是，用酸奶处理的 H 喂养小鼠的粪便中 HDCA 水平始终较高。HDCA 治疗降低了小鼠的肝脏甘油三酯水平并降低了 LDL 受体 KO 小鼠的血糖，而据报道 HDCA 的降低是高血压 NAFLD 大鼠模型中主要的 BA 改变。总的来说，在酸奶处理的肥胖小鼠中发现的肠道微生物群组成的变化以及 HDCA 的增加可能有助于更健康的代谢表型。

在 GF 小鼠中进行的 FMT 研究进一步确定了肠道微生物群变化在酸奶治疗对肥胖小鼠的一些有益作用中的因果作用。事实上，将酸奶处理小鼠的粪便浆移植到 GF 小鼠体内可以降低空腹胰岛素血症和 HOMA-IR，以及在葡萄糖耐量试验期间降低胰岛素水平。然而，FMT 研究未能降低 GF 小鼠的肝脏重量和肝脏脂肪变性，这表明更健康的肝脏表型可能不是由肠道微生物群的变化驱动的。或者，负责摄入酸奶对肝脏有益的微生物物种可能在加工过程中或微生物群落转移到 GF 小鼠的过程中丢失，例如那些参与 HDCA 生产的物种。事实上，GF 小鼠的定植仍然是一种还原论的方法，

在寻找可能与摄入酸奶的健康益处相关的潜在肝脏代谢物时，发现服用酸奶可以保持肝脏中源自 BCAA 分解代谢的三种羟基酸（HIVA、HICA 和 HMVA）的水平。事实上，HIVA、HICA 和 HMVA 是在 BCAA 分解代谢并将它们的同源酮酸还原为羟基酸中间体后产生的，这一过程在酵母、真菌和细菌中非常保守和常见。不同饮食之间的 BCAA 水平没有差异（H 饮食和 Y 饮食分别为 3.5 和 3.4 g/100 g），进一步表明实验组中 BCHA 的差异可能来自酸奶发酵剂的活性，和/或来自不同的微生物和/ 或 BCAA 的宿主代谢。生物信息学搜索显示，两者L. bulgaricus CNCM I-1519 和S. thermophilusCNCM I-1630 菌株含有与羟基酸脱氢酶相同的基因。虽然 LAB 对酸奶 BCAA 分解代谢的活性解释了酸奶中 BCHA 与牛奶相比的富集，但这些代谢物很容易在非酸奶暴露的瘦小鼠的循环、肝脏和骨骼肌中检测到，并且在 H-喂食引起的肥胖。这是第一项报告肥胖与血浆和代谢组织中所有三种 BCHA 水平降低有关的研究。此外，这些代谢物的水平与血浆葡萄糖和肝脏甘油三酯呈负相关，表明它们是代谢和肝脏健康的新生物标志物。重要的是，喂食 H 的肥胖小鼠服用酸奶后，部分保留了这些动物血浆和组织中的 BCHA 水平。由于这些研究中使用的酸奶剂量相当于人体每天两份酸奶，因此可以假设由此产生的 BCHA 水平与代谢相关。有趣的是，LAB 分解代谢的 BCAA 会产生风味化合物、羧酸和醛，以及没有香味的 BCHA. 然而，在奶酪中，限制羟基酸脱氢酶活性是增强奶酪香气的首选，这可能是降低 BCHA 水平的基础，并有助于降低发酵乳制品的 T2D 风险的流行病学差异。 更重要的是， BCHA 可以直接调节肝脏和肌肉细胞中的葡萄糖代谢，即使这些代谢物的浓度非常低，对应于它们在循环中测量的水平，也能够增加肌细胞对葡萄糖的吸收。虽然需要更高水平的 BCHA 来抑制肝细胞产生的葡萄糖，但推测更高水平的这些 BCAA 代谢物在门静脉循环中释放以影响肝脏代谢。因此，这些数据提供了证据，证明 BCHA 是葡萄糖代谢的细胞自主调节剂，并且可能通过它们对肝脏和肌肉组织的作用参与酸奶治疗的有益代谢作用。

图 5：BCHA 是肝脏和肌肉葡萄糖代谢的细胞自主调节剂。

未来的研究将需要确定肥胖患者中 BCHA 水平降低的机制。与 LAB 和其他微生物的 BCAA 代谢相比，对共生肠道微生物和宿主哺乳动物组织的 BCHA 产生或代谢知之甚少。重要的是要确定一些被发现被肥胖和酸奶治疗改变的细菌类群是否表达将 BCAA 代谢为 BCHA 所需的酶，以及这是否有助于酸奶效应。肥胖中肝脏和肌肉 BCAA 代谢的改变也可能导致其 BCHA 同系物的产量降低。确实，尽管 MSUD 是哺乳动物 BCHA 代谢的一个极端例子，但它表明人类存在将 BCAA 分解代谢为 BCHA 的酶促机制。与此一致，乳酸脱氢酶 LDHA 被证明可在体外产生 L 型 HIVA，并且在 LDHD 基因错义变异的患者中观察到升高的 D 型 HIVA 和 HICA。考虑到改变的BCAA代谢是胰岛素抵抗和T2D的特征，BCAA到BCHA的转化可能被用于治疗应用. 需要进一步的工作来解开驱动 BCAA 代谢为 BCHA 的宿主微生物机制，以及靶向参与产生这些羟基 BCAA 同系物的酶促机制是否可以改善肥胖症患者的胰岛素敏感性和肝病。BCAA 对 BCHA 的分解代谢在细菌中得到了很好的证明，但在哺乳动物中的特征很差，因此BCHA 的作用和哺乳动物直系同源物对这些关键 BCAA 分解代谢酶的调节方面存在重大差距。然而，仅三个月的酸奶摄入量可以部分防止肥胖动物的 BCHA 减少，这表明对酸奶和可能的其他发酵乳制品进行营养干预。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-022-29005-0

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