Science:一种新的细胞死亡方式——“铜死亡”

原文题目：Copper induces cell death by targeting lipoylated TCA cycle proteins

通讯作者：TODD R. GOLUB

第一单位：哈佛大学和麻省理工学院布罗德研究所

DOI: 10.1126/science.abf0529

细胞死亡是一个必不可少的、经过微调的过程，对于去除受损和多余的细胞至关重要。已经确定了多种形式的程序性和非程序性细胞死亡，包括细胞凋亡、铁死亡和坏死性凋亡。铜作为必需酶的辅助因子的需求已在整个动物界得到认可，从细菌到人体细胞。然而，通过跨浓度梯度起作用的主动稳态机制将细胞内铜浓度保持在非常低的水平，以防止对细胞有害的游离细胞内铜的积累。尽管其他必需金属（如铁）的毒性机制已经确立，但铜诱导的细胞毒性机制仍不清楚。茨维特科夫等人。研究了异常铜离子升高是否可能使细胞对以前未知的死亡途径敏感（参见 Kahlson 和 Dixon 的观点）。通过执行 CRISPR/Cas9 筛选，确定了几个可以防止铜诱导的细胞杀伤的基因。研究人员使用转基因细胞和铜过载疾病的小鼠模型报告说，过量的铜会促进脂酰化蛋白质的聚集，并将线粒体代谢与铜依赖性死亡联系起来。

图 1：铜离子载体诱导的细胞死亡是非凋亡、非铁死亡和非坏死性凋亡。

铜是一把双刃剑：它是整个动物界酶的辅助因子，但即使是适度的细胞内浓度也可能有毒，导致细胞死亡。铜稳态的遗传变异导致危及生命的疾病 ，以及铜离子载体和铜螯合剂，已被建议作为抗癌剂。然而，铜过载导致细胞死亡的机制一直不清楚。研究人员已经证明铜毒性的发生机制不同于所有其他已知的调节细胞死亡机制，包括细胞凋亡、铁死亡、焦亡和坏死性凋亡。因此，该研究团队建议将这种以前未表征的细胞死亡机制称为铜下垂。

图 2：线粒体呼吸调节铜离子载体诱导的细胞死亡。

该研究表明，铜诱导的细胞死亡是由一种古老的机制介导的：蛋白质脂酰化。值得注意的是，已知很少有哺乳动物蛋白质被脂酰化，这些蛋白质集中在 TCA 循环中，其中酶促功能需要脂酰化。研究人员的研究解释了线粒体代谢和对铜介导的细胞死亡的敏感性之间的关系：呼吸、TCA 循环活跃的细胞增加了脂酰化 TCA 酶（特别是 PDH 复合物）的水平，并且脂酰部分作为直接铜粘合剂，导致脂酰化蛋白质聚集，含 Fe-S 簇的蛋白质丢失，并诱导 HSP70，反映急性蛋白毒性应激。在此描述的人类癌细胞中铜诱导的毒性目标（脂酰化和 Fe-S 簇蛋白）在从细菌到人类的进化上是保守的，这表明铜诱导的细胞死亡也可能被天然存在铜离子载体的微生物使用合成并表现出抗菌活性。

图 6：化学和遗传诱导的铜依赖性细胞死亡的共同机制。

在铜稳态遗传性疾病（威尔逊病和门克病）的情况下，铜螯合是一种有效的治疗。然而，在癌症中，铜毒性的利用不太成功。铜离子载体，包括 elesclomol，已经在临床试验中进行了测试，但这种测试的发生既没有利用适当患者群体的生物标志物，也没有了解药物的作用机制。依来昔洛尔治疗黑色素瘤患者的 3 期联合临床试验表明，在这一未经选择的人群中缺乏疗效，但对血浆乳酸脱氢酶 (LDH) 水平低的患者的事后分析显示抗肿瘤活性的证据 。低 LDH 反映了细胞对线粒体代谢的更高依赖性（与糖酵解相反），这与研究人员的发现一致，即经历线粒体呼吸的细胞对铜离子载体特别敏感，并且这种敏感性可以通过它们高水平的脂酰化 TCA 酶来解释。此外还观察到 FDX1 和脂酰化蛋白的丰度在多种人类肿瘤中高度相关，并且具有高水平脂酰化蛋白的细胞系对铜诱导的细胞死亡敏感，这表明铜离子载体治疗应针对具有这样的代谢特征。因此，应考虑使用生物标志物驱动的方法进行铜离子载体的未来临床试验。

原文链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.abf0529

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