Nat Rev Cancer综述: 利用衰老治疗癌症

背景：

    衰老是细胞对各种应激信号的一种反应，其特征是细胞周期的稳定退出和细胞形态和生理的主要变化。虽然大多数关于衰老的研究都是在非癌细胞上进行的，但很明显，癌细胞也能产生衰老反应。

简介：

2022年3月3日，来自荷兰癌症研究所Oncode研究所的René Bernards教授课题组在Nat Rev Cancer（IF: 60.7）杂志上发表题为“Exploiting senescence for the treatment of cancer”的综述[1]。在这篇综述中，作者讨论了如何在癌细胞中诱导衰老。作者描述了衰老癌细胞的独特特征，以及细胞生理上的这些变化如何被利用来选择性地消灭这些细胞(senolysis)。还讨论了激活宿主免疫系统作为一个特别有吸引力的方式来清除衰老的癌细胞。

主要结果：

在肿瘤中诱导衰老。

    癌基因诱导的衰老。细胞衰老是一种强有力的防止肿瘤发生的保护机制。

癌基因(如HRASV12)的激活会引发生长停滞，称为癌基因诱导衰老(OIS)， 1997年首次在体内得到证实。此后，在2005年，OIS的概念被扩展到多种癌变模型，包括淋巴瘤、前列腺癌、肺腺瘤、增殖性垂体和黑素细胞痣。由致癌性BRAF突变引起的黑素细胞痣通常会持续衰老几十年，以避免发展为黑色素瘤。同样，肿瘤抑制基因的缺失，如Pten，也会引起原发性前列腺上皮细胞的衰老，即Pten缺失诱导细胞衰老(PICS)。

化疗和放疗。尽管恶性肿瘤有逃避衰老的能力，它们仍然可以使用治疗方法被迫进入衰老状态，导致治疗诱导衰老。传统的抗癌疗法，如化疗或放疗，已知会诱导癌细胞衰老。

细胞周期抑制。衰老细胞的一个标志是上调细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)抑制剂蛋白，如INK4A和p21，以诱导细胞周期阻滞。相比之下，癌症细胞在整个细胞周期中CDKs水平通常会上调。因此，抑制CDKs或提高CDK抑制剂蛋白水平的药物目前正被研究用于诱导衰老的癌症治疗。

表观遗传调节器。另一种诱导衰老的方法是通过调节癌细胞的表观基因组。地西他滨抑制DNA甲基转移酶，导致CDKN2A启动子CpG富集区去甲基化，诱导INK4A和ARF表达和衰老。

图1：癌症的衰老诱导疗法

衰老细胞对肿瘤的影响。

    SASP因子部分通过加强衰老生长阻滞和/或促进免疫监视来抑制癌症。癌基因诱导和治疗诱导的衰老细胞分泌炎性细胞因子IL-1α， IL-1α是SASP的重要启动因子和调节因子。IL-1α通过激活NF-κB引发自分泌性炎症反应，进而导致IL-6和IL-8的转录。随后，这些炎症细胞因子通过增加活性氧的产生和持续的DNA损伤反应，特别是在癌基因诱导的衰老细胞中，加强了衰老增殖的阻滞。此外，IL-1α还介导邻近细胞的旁分泌衰老，以抑制肿瘤进展。IL-1α、IL-6和IL-8介导M1样巨噬细胞、T辅助细胞和自然杀伤细胞向肿瘤微环境招募。这些浸润的免疫细胞推动了衰老癌细胞的消除，也可能通过旁观者效应消除非衰老癌细胞，尽管这尚未被证实。此外，免疫细胞，如T辅助性1细胞，也可以通过分泌炎症细胞因子来触发癌细胞的衰老。

图2：肿瘤中衰老细胞的正负效应

衰老细胞死亡作为抗癌疗法。

如上所述，治疗后持续的治疗诱导的衰老细胞可能是有害的。这为长期消除治疗诱导的衰老细胞提供了一种策略，最大限度地减少肿瘤进展的风险并避免不良影响。

用衰老细胞死亡药物靶向衰老的癌细胞。衰老细胞的标志之一是染色质结构的变化，导致基因表达的变化。这些改变可以影响基本的过程，如凋亡的调节，导致获得新的弱点，特定的衰老细胞，可以选择性靶向药物，可以作为衰老细胞死亡药物。这些化合物与诱导衰老疗法联合使用或与诱导衰老疗法连续使用时可具有临床效用。

调节p53活性的化合物也可以作为衰老剂。例如，肽FOXO4 DRI干扰p53和FOXO4之间的相互作用，导致p53核排斥，然后在衰老的非癌细胞中选择性凋亡。在小鼠中，FOXO4-DRI肽具有良好的耐受性，改善了健康寿命，并中和了治疗性衰老细胞负荷引起的阿霉素诱导的化学毒性。虽然这种肽在小鼠身上显示出有希望的衰老细胞死亡活性，它的治疗用途仍然需要临床评估。增感化合物UBX0101也可调节p53活性。UBX0101通过破坏p53和MDM2之间的相互作用，选择性地杀死衰老细胞。

图3：利用清除衰老细胞药物靶向衰老细胞

免疫反应介导的衰老细胞死亡。SASP细胞因子、趋化因子和其他调节免疫细胞的因子可以促进或抑制衰老细胞的清除。早期关于SASP因子对免疫系统影响的研究承认，有几种因子促进衰老细胞的清除，表明SASP促进衰老前肿瘤细胞的清除，从而保持组织稳态。支持这一观点的证据来自对肝纤维化的研究，肝纤维化与癌症风险增加有关。在四氯化碳诱导的肝纤维化模型中，四氯化碳处理可诱导DNA损伤，并导致NK细胞激活受体配体NKG2D上调；这促进NK细胞介导的细胞毒性，以消除衰老细胞。在NrasG12V癌基因驱动的肝细胞癌小鼠模型中，Trp53表达的恢复促进了与CCL2分泌相关的癌细胞的衰老。这种趋化因子吸引NK细胞，并与NKG2D对衰老细胞的上调一起，导致NK细胞介导的衰老细胞死亡。作为一种治疗策略，MEK抑制剂曲美替尼和CDK4/6抑制剂palbociclib已被用于诱导KRASG12D；Trp53-/-肺癌小鼠模型衰老。肿瘤坏死因子(TNF)和细胞间粘附分子1 (ICAM1)作为SASP的一部分，受NF-κB调控，由治疗诱导的衰老细胞产生，均为NK细胞激活分子，促进肿瘤细胞的清除。这项研究表明，尽管SASP诱导引起的慢性炎症在某些情况下会产生不利影响，但衰老和SASP也可以促进免疫系统识别和癌细胞杀伤。在这个模型中，NK细胞对衰老癌细胞的及时清除强调了衰老诱导是有益的。

图4：免疫细胞介导的衰老细胞死亡

    与免疫激活相反，一些研究报告了衰老癌细胞对免疫监视的抑制。IL-6作为SASP因子之一，可增加浸润MDSCs的肿瘤数量，抑制淋巴细胞功能，形成肿瘤允许的微环境。这与其他研究的结果相似，IL-8和IL-6与患者免疫检查点阻断的有效性降低有关。在一个PTEN缺失的衰老前列腺肿瘤模型中，SASP通过蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2促进JAK2-STAT3通路的激活，从而通过建立一个免疫抑制的SASP丰富的肿瘤微环境来促进肿瘤生长，从而抑制免疫监测。此外，SASP中的基质金属蛋白酶可以裂解NK细胞上的NK活化配体NKG2D，从而避免免疫监视。

图5：以衰老为基础的治疗的未来前景

结论和展望：

    人们普遍认为，联合治疗可以预防耐药性的发展。联合治疗癌症的概念自1958年以来一直在临床使用。然而，毒性是限制肿瘤联合用药疗效的主要因素。

序贯药物治疗方案将至少在原则上允许更大范围的药物联合使用，因为可以避免直接联合毒性。由于衰老是一种稳定的细胞状态，在衰老诱导剂撤回后持续存在，因此，在原则上，一种提前衰老治疗+清除衰老细胞治疗的二步序贯疗法是可行的。因此，提前衰老疗法是非常适合使用的顺序治疗方案。因此，第一个未得到满足的需求是缺乏能有效诱导大量癌细胞衰老的药物。此外，这类药物应该对癌细胞显示出比正常细胞更强的选择性，因为在正常组织中诱导衰老(例如，许多基因毒性化学疗法发生的情况)可能会导致有害的副作用。

另一个挑战是缺乏黄金标准的衰老状态生物标记。很明显，没有一个单一的标记可以明确区分衰老和其他生长停滞状态。一些实验室已经开发了多基因特征，以描述衰老的原代细胞。例如，我们最近使用了一组衰老癌细胞来识别癌症衰老的SENCAN分类器。在体内，使用半乳糖共轭荧光纳米颗粒可以实现对衰老细胞的检测，这种荧光纳米颗粒已经在化疗诱导的衰老模型中进行了测试。为了检测治疗中肿瘤患者诱导衰老的效率，无创成像模式将是理想的。一种选择可能是使用放射性β-gal PET示踪剂来实现这一目的，尽管这仍处于早期开发阶段。

在老年人中，用清除衰老细胞疗法消除衰老的正常细胞需要仔细的评估。在老年人中，衰老细胞可以高百分比的净数量的细胞在某些组织和概念上这可能危及组织结构完整性或影响血管内皮细胞，导致血组织屏障障碍可能，反过来，可导致肝脏和血管周围组织纤维化和健康崩溃。这一潜在问题突出了开发癌症选择性消老剂的必要性。因此，尽管目前仍有许多问题没有答案，但基于衰老的治疗方法的关键优势，如序贯治疗机会和衰老细胞对免疫细胞的吸引，值得进一步研究这一方法。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41568-022-00450-9

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