2022/4/1 17:23:05 阅读：454 发布者：chichi77
之前大师姐给我们详细介绍了Science期刊上发表的一篇题为“Copper induces cell death by targeting lipoylated TCA cycle proteins”的研究性论文，文章证明铜毒性的发生机制不同于所有其他已知的细胞死亡机制，包括细胞凋亡、铁死亡、焦亡和坏死性凋亡，并将这种以前未表征的细胞死亡机制称为铜死亡。（详情可见：重磅解读！“铜死亡”的天花板，承包你1年的文章和课题！）
今天要给大家解读的这篇“Selective Targeting of Cancer Cells by Copper Ionophores: An Overview”，文章讨论了铜离子载体，还提出了进一步改善铜离子载体对癌细胞的靶向性的方法。
1.背景介绍
铜 (Cu) 是所有生物体必需的矿物质营养素，是诸多生物过程的基础元素，包括线粒体呼吸、铁吸收、抗氧化、解毒过程等。最近报道，Cu也具有信号传导的作用，可在外部刺激下调节或触发几种生物途径。已发现多种癌症患者（如乳腺癌、甲状腺癌、宫颈癌、卵巢癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、胃癌、口腔癌、膀胱癌）的血清和肿瘤组织中的铜含量显着改变。还有一些证据表明，铜可能在癌症疾病的病因、严重程度和进展中发挥作用。
Cu还能够促进对肿瘤进展和转移至关重要的血管生成。特别是越来越多的证据表明，Cu可以激活许多血管生成因子，如血管生成素 (hAng)、血管内皮生长因子 (VEGF)、成纤维细胞生长因子 1 (FGF1) 和白细胞介素 1 (IL-1) 等。此外， Cu 可以稳定核缺氧诱导因子-1 (HIF-1)，从而进一步增强促血管生成因子的表达。
综上，Cu在癌症的发生发展中起到关键作用，因此对Cu的研究具有十分重要的意义，它也可能成为具有潜力的抑制癌症发生的靶点。
下面这篇综述文章讨论了铜离子载体，重点包括Cu对癌细胞的选择性、促发选择性的机制以及提出的进一步增加铜离子载体对癌细胞靶向的策略。
2. 铜离子载体
Cu金属结合化合物在治疗癌症方面具有巨大潜力，但该领域正处于早期发展阶段。特别是缺乏选择性是该领域的主要挑战之一。因此，能够选择性靶向癌细胞的新型铜结合化合物备受追捧。
与铜结合的化合物包括不同类别的铜配体，例如铜螯合剂和铜离子载体。铜离子载体与铜螯合剂的不同之处在于它们的作用机制。铜螯合剂抑制铜质增生（一种铜依赖性细胞增殖），降低细胞内铜浓度；而铜离子载体诱导铜下垂，增加细胞内（特别是线粒体）铜水平并导致细胞死亡（图 1 B）。
图1 铜螯合剂和铜离子载体示意图
作为抗癌离子载体最知名和研究最多的二硫代氨基甲酸酯，是吡咯烷二硫代氨基甲酸酯和二乙基二硫代氨基甲酸酯 (DTC)，为双硫仑 (DSF) 的活性形式。大量研究表明，由于 DSF 的活性形式是 DTC 的 Cu 复合物，因此 DSF 与 Cu 一起使用显着增加了其抗癌作用。越来越多的证据表明，Cu-DSF 可以具有多个靶标，包括 ROS 水平、泛素-蛋白酶体系统 (UPS)、核因子-kappa B (NF-κB)、NPL4。
总体而言，Cu-DSF 显示的选择性由不同因素引起：癌组织中 Cu 水平的增加、使癌细胞更容易受到进一步增加的氧化应激影响的 ROS 种类水平的提高、靶向癌细胞中过表达的受体。（图2）
图2 影响铜离子载体选择性的内源因素
许多临床试验已经使用一种众所周知的铜离子载体Elesclomol(ES)，用于治疗不同类型的癌症。ES 对癌细胞具有选择性，但这种选择性的机制尚未阐明。作者推测类似于 DSF 或 DTC，ES 可以利用高水平的 Cu 或 ROS 靶向癌细胞。简而言之，ES 能增加铜水平和线粒体氧化应激。
ES 的另一个充满前景的研究方向是它能够靶向耐药癌细胞，包括顺铂和蛋白酶体抑制剂耐药性。
具有多种生物学应用的8-羟基喹啉 (HQ)也是铜离子载体，其中最知名的化合物是 7-iodo-5-chloro-8-hydroxyquinoline (CQ)，它最初被用作抗生素，最近被用于从神经退行性疾病到癌症等不同疾病再利用的研究。CQ 的抗癌作用通过与 Cu 的共同给药而增强。
但值得注意的是，长期使用包括铜离子载体在内的铜结合化合物会扰乱基本金属的稳态，因此会对接受治疗的患者造成严重的副作用。
3．提高铜离子载体选择性的方法
3.1 原离子载体
与正常细胞相比，癌细胞的特征在于 ROS 产生的改变。因而目前已开发氧化还原失调的方法来设计功能分子和纳米材料，这些分子和纳米材料能够破坏氧化还原稳态，同时增加细胞内的氧化剂和降低抗氧化剂 (GSH)。换言之，谷胱甘肽的氧化还原作用促进了细胞内铜的释放。一系列的实验证明，Cu 的释放依赖于 GSH。
Zhou 小组[1]最近提出了一种更复杂的方法（图 3），其中 H2O2 参与了原离子载体的激活。
图3 铜离子载体激活的化学结构示意图
该作用机制得到两个证据的有力支持：1）浴铜素二磺酸二钠盐（BCS，一种Cu螯合剂）抑制Cu-PNap杀死HepG2细胞的能力；2) 过氧化氢酶（清除 H2O2 的酶）也抑制了 Cu-PNap 的作用。
总体而言，DTC的原离子（DQ） 能够利用高浓度的 H2O2 选择性地靶向癌细胞，并因为甲基醌（一种 GSH 清除剂）的释放而放大氧化应激的效果。
γ-谷氨酰转移酶 (GGT) 是一种位于包括肝脏在内的广泛组织中的细胞表面酶，它参与 GSH 的代谢。为细胞内合成谷胱甘肽，提供额外的半胱氨酸方面发挥着关键作用，因此，许多癌细胞系过度表达 GGT。
释放的 DTC 可能在 GGT 产生细胞附近螯合铜并导致铜的细胞内积累，从而引发癌细胞死亡（图 4）。
图4 PHQ、DQ和GGTDTC的化学结构
及活性离子载体的释放机制示意图
然而，GGT 不仅在一些侵袭性癌细胞中过度表达，在肝脏中也被上调。这一发现表明 HPD 比 RPD 更具选择性，进一步证实了裂解物分析的结果。总体而言，PSA 诱导 DTC 的释放，切割肽。然后，非特异性氨肽酶去除最后的残基，使氨基苄基接头的 1,6-苄基消失，从而导致 DTC 的释放（图 5）。
图5 离子载体（RPD和HPD）的化学结构
和PSA作用下DTC释放机制示意图
糖缀合（Glycoconjugation）也被认为是能靶向癌细胞的一个有吸引力的方法。恶性细胞显着增强葡萄糖摄取和糖酵解以维持其高增殖率，这种被称为“Warburg 效应”的现象是癌症的标志之一。
糖缀合可用于靶向去唾液酸糖蛋白受体 (ASGPR)，至于铜离子载体，目前仅针对铜-GTSM 对这种方法进行了评估，用于治疗以铜缺乏为特征的疾病。
3.2 纳米药物输送系统
另一种已被探索用铜离子载体选择性地靶向癌细胞的可行方法，涉及使用药物输送系统 (DDS)。DDS 已被特别研究用于选择性递送 DSF，以试图克服给药相关的缺点。
总体而言，数据表明，Cu-LDNP 纳米粒子可以成为治疗过度表达半乳糖受体的癌症的选择性和安全工具。DDS 也被提议用于 CQ 或其他 HQ 衍生品，但根据目前得到的实验结果来看，远未得到与 DSF 获得的类似结果。
4.总结
“铜死亡”相关领域进展非凡，两个新术语“cuproplasia”和“cuproptosis”最近已被用于表示由铜作用引发的独特生物过程。被广泛接受的理论表明，铜离子载体利用了肿瘤组织中大量存在的铜，或者，它们利用了氧化应激引起的癌细胞易感性。下一代选择性铜离子载体应该利用仅能被特定受体识别的靶向单元，同时这些受体仅存在于特定类型的癌细胞中，这样就使得下一代铜离子载体获得更加精准的靶向效果。
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