Nat Chem Biol | 南开大学陈佺等团队合作揭示血小板激活因子介导铁死亡新机制

铁死亡导致急性肾损伤(AKI)中肾元丢失。然而，肾小管损伤的同步铁死亡的传播信号和潜在机制尚不清楚。

2024年1月29日，南开大学陈佺、李艳君、浙江大学王勇、中国科学技术大学熊伟及朱洪影共同通讯在Nature Chemical Biology 在线发表题为“PAFAH2 suppresses synchronized ferroptosis to ameliorate acute kidney injury”的研究论文，该研究发现血小板活化因子(PAF)和PAF样磷脂(PAF-LPLs)介导同步性铁死亡并导致AKI。

铁死亡中PAF和PAF-LPLs的出现引起生物膜的不稳定，并提示邻近细胞的死亡。这种级联反应可以通过PAF乙酰水解酶(PAFAH2)或添加抗PAF抗体来抑制。基因敲除或药物抑制PAFAH2可增加PAF的产生，增强同步性铁死亡，加重缺血/再灌注(I/R)诱导的AKI。值得注意的是，静脉注射野生型PAFAH2蛋白，而不是其酶失活突变体，可以防止同步小管细胞死亡、肾单位损失和AKI。该研究提供了对同步铁死亡机制的深入了解，并提出了AKI预防性干预的可能性。

铁死亡是一种受调控的坏死细胞死亡过程，其特征是铁依赖性脂质氢过氧化物的积累。通过erastin(抑制细胞谷胱甘肽合成所需的胱氨酸的输入)或RSL3(直接靶向谷胱甘肽过氧化物酶4 (GPX4)并使其失活)对细胞氧化还原稳态的扰动，导致脂质过氧化的积累，导致随后的铁死亡。显然，脂质代谢和铁代谢在铁死亡过程中与氧化还原调节系统交叉。

关键的细胞通路，如p53介导的、HIF介导的和Nrf2介导的信号通路，调节脂质代谢、铁代谢和氧化还原电位，并赋予细胞对铁死亡的敏感性。与其他形式的坏死不同，铁死亡倾向于影响功能单位，而不是随机影响单个细胞。这个过程被称为同步细胞死亡。研究发现，这种非自主的细胞死亡方式可导致肾缺血/再灌注(I/R)时肾小管损伤，进而导致肾单位损失和急性肾损伤(AKI)。一个垂死的细胞可能会释放目前未被表征的死亡信号，这些信号可能会影响邻近细胞的氧化还原能力，从而使它们更容易发生铁死亡。

铁死亡时PAF浓度增加，膜通透性增加（图源自Nature Chemical Biology ）

近年来令人兴奋的研究进展表明，磷脂酰乙醇胺(PE)在不同位置的高度选择性和特异性过氧化是铁死亡的一个关键特征。研究发现，使膜磷脂中的多不饱和脂肪酸(PUFAs)酯化的ACSL4和LPCAT3酶，以及驱动PEs中PUFA过氧化的15-LOX和POR酶，都能促进铁死亡。此外，Ca2+非依赖性磷脂酶A2β (iPLA2β)对15-HpETE-PE的水解导致了铁亲性底物的消除。这些磷脂氢过氧化物可能在新引入的过氧自由基(OO·)上断裂，当受到二次自由基的攻击和脂肪酰基链的自发重排时，产生大量在亲本磷脂的sn位置上酯化短脂肪酰基残基的产物。

具有短酰基链的截断氧化磷脂(Tr-oxPLs)在结构和功能上与血小板活化因子(PAF；1-o-烷基-2乙酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱)，一种参与多种病理生理过程的有效磷脂介质;因此，它们被命名为PAF-LPLs。这些截断的过氧化物脂肪酸可能会重新定位酰基链并突出到水室中，使脂质酶PAFAH2可以将其去除。该研究报道了PAF和PAF-LPLs在细胞群体中作为同步细胞死亡的介质和繁殖体。进一步的研究表明，PAFAH2通过解毒其致命的PAF和PAF-LPLs底物，在体外保护细胞免受铁死亡和体内肾小管损伤。除了对铁死亡机制提供新的见解外，该研究还强调了一种有希望的I/R诱导AKI靶向管理策略。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41589-023-01528-7

转自：“iNature”微信公众号

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